第二篇 GMP实施要点

第一章 机构与人员

第一节 生产与质量管理机构及职责

一、企业组织机构图（举例供参考）

二、生产及质量管理机构职责：

1．质量管理部门：对关系产品质量的一切活动和工作进行必要的和有效的监控，在全厂内，对从原料到成品，甚至销售后顾客的投诉等一切行为负责，完成GMP第七十五条规定的九条职责，会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。

2．生产管理部门：根据市场对产品的需求，制订并实施生产计划，下达生产指令和包装指令，并对生产处方、物料称量、设备及生产场所的清洁、生产环境条件是否符合要求、对人员流动及卫生行为、生产秩序、各种文件执行情况等进行监督管理。负责工艺技术文件的制订及管理，协助车间解决生产过程中所遇到的技术问题，检查车间对工艺纪律执行情况，做好技术经济指标的统计和管理工作。

3．工程部门：负责提供符合要求并与生产相适应的生产设备及生产工艺所需要的一切条件（如湿度、温度、空气洁净度）、水、电、汽、气等。负责制订各种设备的维修、使用的制度及SOP，培训使用设备的工人，并负责计量器具的管理。

4．销售部门：根据市场的形势，制订产品经营策略，利用各种形式，向用户宣传和推销产品，并做好销售记录。负责把用户对产品质量问题，及时反映给质量管理部门和生产管理部门解决。做好产品退货和回收工作。

5．供应部门：按照质量管理部门制订的原料、辅料、包装材料的质量标准，从符合规定的单位进行采购 。负责物料和成品进仓、保管、出仓的管理，并协助质管部门对主要物料供应商质量体系进行评估。

6．人事部门：负责根据GMP要求，配备符合条件的各类人员；组织编制员工培训计划，检查实施、考核 ；……

7.行政部门：负责环境卫生、职工体检、……

第一节 对有关人员的要求

1. 企业应配备一定数量与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管

理人员和技术人员。

2. 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人：要有医药或相关专业；大专以上学历；

有药品生产和质量管理经验；对本规范实施及产品质量负责。

3. 生产管理部门和质量管理部门负责人：要具有医药或相关专业；大专以上学历；有

药品生产和质量管理的实践经验和解决实际问题的能力；二者不得互相兼任。

4. 中药制药企业中，主管药品生产和质量管理的负责人必须具有中药专业知识。

5. 放射性药品生产企业负责生产和质量管理的负责人、生产和质量管理部门的负责人

应具有核医学、核药学专业知识及放射性药品生产和质量管理经验。

6. 生物制品生产企业的生产和质量管理负责人应有相关的专业知识（细菌学、病毒学、

生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行职责。

7. 从事药品生产操作及质量检验的人员：应经过专业技术培训，具有基础理论知识和

实际操作技能。

8. 对从事高生物活性、高毒性、高致敏性及特殊要求的药品生产操作和质量检验人员：

应经相应的专业技术培训。

9. 从事放射性药品质量检验人员：应经放射性药品检验技术培训，并取得岗位操作证

书。

10. 从事放射性药品生产操作的人员：应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位

操作证书。

11. 中药材、中药饮片验收人员：应经相关知识的培训，具备识别药材真伪、优劣

的技能。

十二、从事实验动物管理和饲养的各类人员应具有初中以上文化程度，并按受过专业培训（持证上岗）。必须配备相应的专职或兼职实验动物专业技术人员。

十三、对从事药品生产的各级人员，应按GMP要求进行培训和考核。

十四、从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

第三节人员培训

1. 培训计划

1.药品生产企业，每年都应制订对员工的培训书面计划，其内容包括：培训日期、名称、内容、课时、培训人数、讲课人、考核形式及负责部门等。

2.培训计划的制订，可以由上而下，也可以下而上编写，然后由企业统一汇总，形成整个企业的完整计划。

1. 培训计划必须由企业主管领导批准，颁发至有关部门实施.

1. 培训计划的实施

1.GMP人员培训的内容是指岗位专业培训、岗位技术培训、GMP培训、SOP培训、卫生和微生物学基础知识、洁净作业培训、岗前培训（包括安全、上岗证、设备的使用等）和药政方面的培训等等。它不同于一些企业提高学历的学习，如上职大、电大、函大……

2.培训形式：可以多式多样，形式不限，讲求实效。可以采用上课、观看录像、现场讲解、现场实操等，也可以采取送出去，请进来形式，例如送员工出去参加上级或有关单位举办的专业培训班和GMP培训班，或请外面有关专家到企业来对员工进行培训。上岗前要培训，换岗位也要进行再培训。

3.培训时间：每次培训时间多少，可根据培训内容决定。可长可短，也可以班前班后进行。

4.培训的考核。受培训的员工，经培训后应立即进行考核，考核形式可以是出试题进行笔试。培训内容简单的，可以采用口头考核。有的培训内容可以现场实际操作考核，也可以笔试与实操相结合的考核。

三、培训档案

　　企业对员工的培训，应设立员工个人培训档案，记录员工个人每次培训的情况，以便日后对员工的考察。员工个内容可以包括：姓名、性别、出生年月、学历、职称、岗位或职务、每次培训的日期、名称、内容、课时、培训形式、考核情况及结果、培训部门等。

第二章 厂房与设施

第一节 厂址选择与总图布局

一、厂址选择

　　新建药厂或易地改造项目均需选择厂址。厂址的选择应符合有利生产、方便生活、节省投资和经营费用的原则。

　　厂址应设在自然环境和水质较好，大气含尘浓度较低，地形、地物、地貌造成的小气候有利于生产、节能的区域。应远离大量散发粉尘、烟雾、有毒害气体和微生物的区域，如机场、铁路、码头、交通要道等，并在污染源和全年主导风向的上风侧，且有一定的防护距离。设置有洁净室（区）的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上。

二、厂区总图布局

1.厂区总图布局应考虑产品工艺特点和防止交叉污染，按生产、行政、生活和辅助区等合理布局，不得互相妨碍。

2.厂区功能设施一定要配套。必须有保证药品生产所需的生产、仓库、科研、办公及水、电、汽、气公用工程等主要功能厂房设施以外，还应配备三废处理池、废渣料与垃圾临时堆放场地、停车库（棚）、机修、饭堂等辅助设施。辅助设施必须因地制宜，按实际需要配套，缺一都会影响厂区环境卫生，影响生产正常进行。

3.设置有洁净室（区）的厂房与厂外周围环境的相对位置及与厂内其它厂房设施之间的相对位置，适用于远离产生粉尘、烟雾、有毒害气体的污染源，在污染源上风侧，并有一定防护距离的原则。

4.锅炉、三废处理、废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域应置于厂区的主导风向下侧，并与厂内其他厂房有合适的安全距离。

5.中药材的前处理、提取、浓缩厂房应在制剂厂房下风侧。

6.原料药厂房在制剂厂房下风侧。

7.危险品库应设于厂区安全位置，并有降温、防冻、防爆、消防等安全措施。

8.动物房应与其他区域严格分开，选在远离洁净厂房的下风侧，并保持安静、清洁、无不良外界影响的地方。其设计建造应符合国家有关规定。

9.厂区应绿化，尽量减少露土面积，宜种植草坪和不长花絮、绒毛的常青灌木，不宜种花，以防花粉污染。

10.厂区道路应选用坚固不起尘材料，如沥青、混凝土。道路应平整、通畅，宜形成环行消防车道。厂区道路应人物分流，以减少尘粒通过人体带入车间。

11.洁净厂房周围不宜设置排水明沟。

第二节 生产厂房与设施

1. 设计原则

药品生产厂房设计必须符合各相关专业的技术法规。如：

建筑设计防火规范 GBJ16－87

建筑灭火器配置设计规范 GBJ－40－90

工业企业爆炸和火灾安全危险环境电力设计规范 GBJ50058－92

工业“三废”排放试行标准 GBJ4－73

锅炉大气污染物排放标准 GBJ13271－91

工业企业噪声卫生标准 GBJ86－82

工业企业设计卫生标准 TJ36－79

洁净厂房设计规范 GBJ73－84

工业企业照明设计标准 TJ－34－79

室外排水设计规范 GBJ14－87

室外给水设计规范 GBJ13－86

室内给水排水和热水供应设计规范 GBJ15－86

工业与民用建筑结构荷载规范 BGJ－9－87

建筑防雷设计规范 GBJ57－87

工业企业采暖通风和空气调节设计规范 GBJ19－87

药品生产质量管理规范 1998年修订

2. 生产厂房布局

生产厂房包括一般厂房和有空气洁净度级别要求的洁净厂房。一般厂房按一般工业生产条件和工艺要求，洁净厂房按“药品生产质量管理规范“的要求。

生产厂房布局是根据生产工艺流程、设备、空调净化、给排水、各种设施及各规范、规章要求的综合设计结果。体现着设计的规范性、技术性、先进性、经济性和合理性，是GMP硬件的重要组成部分。

生产厂房的布局原则：

1.生产区和储存区应有与生产规模相适应面积和空间，以便于布置设备、放置物料和生产人员的操作活动。

2.生产车间应按生产工艺流程顺序，紧凑、合理布局，以利物料迅速传递，便于生产操作、管理和最大限度地防止差错，防止交叉污染。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。

3.制剂生产车间除应具有生产的各工序用室外，还应配套足够面积的生产辅助用室：应有原辅料暂存室（区），称量室，备料室，中间产品、内包材料等各自的暂存室(区)，工器具与周转容器的洗涤、干燥、存放室，清洁用具的洗涤、干燥、存放室，工作服的洗涤、整理、保管室，并按需配置制水间，空调净化机房，车间检验室等。

　　在设计各物料存放室时，其面积宜以当班或当天的存放量为限。车间内不应设仓库，大量贮存物料。各生产操作室的面积以满足生产操作、安置必要的生产设备为宜，不宜大量堆放各种物料，作贮存室使用。

4.设置人员和物料各自进入洁净区的、有净化用室和设施的通道。对极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等），必要时可设置专用出入口。

5.人员净化用室包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、更换洁净工作服室、气闸室（或空气吹淋室）。净化用室的面积应根据工作人员数量合理确定。净化用室要求与生产区的空气洁净度级别相适应。

6.生活用室包括厕所、淋浴室、休息室可根据需要设置，宜设在洁净区外，不得对洁净区产生不良影响。

7.生产操作区、储存区只允许设置必要的工艺设备、设施，不得作人流、物流通道。

8.电梯不宜设在洁净区内。如确实需要时，电梯前及机房应设置确保洁净区空气洁净度级别的设施，人员和物料使用的电梯宜分开。

9.生产青霉素等高效致敏性药品必须使用独立的厂房与设施。

10.β－内酰胺结构类药品必须与其它药品生产区域严格分开。

11.避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开。

12.生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。

13.中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作区应严格分开。

14.质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各种实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。

15.对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

16.卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开。

17.聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定必须有各自独立的建筑物。防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

18.以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品应与其它生物制品的生产严格分开。

19.使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA（脱氧核糖核酸）产品。

20.各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类霉素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁、消毒和定期作效果验证。

21.操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行。

22.用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。

23.生产放射性药品的厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。含不同核素的放射药品生产区必须严格分开。放射性工作区应与非放射性工作区有应与非放射性工作区有效隔离。应在污染源周围划出防护监测区并定期监测。

24.重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污处理场所。

三、厂房设施

1. 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

2.车间入口处宜设置雨具存放处。洁净室（区）与洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人物流走向合理。

⑴人员净化系统

人员从一般区进入洁净区必须先经人员净化系统，按相应的净化程序净化，以防止污染。

人员净化系统及设施要按照相应的净化程序设计、设置。人员净化程序分两种：

1. 非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序：

不可灭菌产品生产区人员净化程序：

图2－2

注：虚线框内的设施可根据需要设置。

净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣柜按设计人数每人一柜。

洁净区入口处设置气闸室（缓冲室）或喷淋室。气闸室（缓冲室）的出入门应有防止同时打开的设施。

洁净室工作人员超过五人时，应在空气喷淋室一侧设旁通门。

⑵物料净化系统、设施及程序

①非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗）在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后，经有出入门联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。其净化程序图：

②不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10,000级洁净区，必须经物净系统---包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经出入门联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用。其净化程序图：

③非无菌药品生产，物料从300,000级或100,000级洁净区，到一般生产区，必须经

出入门联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：

图2－5

④不可灭菌药品生产用物料从10,000级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：

药品生产的物净系统宜采用带有联锁设施的气闸室或传递窗（柜）。若采用气闸室，气闸室的出入门要联锁，防止同时开启。气闸室不得作人行通道。

3. 3.不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措

施。

4.生物制品的生产应注意厂房与设施对原材料、中间产品或成品的潜在污染。

5.操作放射核素工作场所的地面、工作台应使用便于去污的材料。

6.中药制剂的非创伤面外用药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。

用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等的厂房应能密闭，有的良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照净室（区）管理。

7.洁净厂房的内装修

⑴厂房的内修在设计和施工时应考虑便于清洁。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、避免眩光并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

⑵洁净室（区）的门、窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，门框不留门槛；外墙上的窗宜与内墙面平整，窗台呈斜角或不留窗台，且为双层固定窗以减少能量损失。

⑶洁净室的门、窗、隔断等装修材料不得使用木制品。

⑷若采用轻质吊顶做技术夹层，必要时夹层内应设置检修走道。需要在技术夹层内更换过滤器的，技术夹层的墙面与天棚需刷涂料饰面。

⑸洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。

⑹水、电、气、汽的主管线宜接在技术夹层内。洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以其他公用设施在设计和安装时应避免出现不易清洁的部位。

⑺合理考虑设备安装就位的起吊、进场路线，门、窗留孔应容许设备通过，必要时把间隔墙设计成局部可拆的轻质墙。

⑻洁净室装修材料选用参照表2－1

洁净室装修材料选用参照表 表2－1

8.电气照明

⑴洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。洁净室一般照明的，均匀度不应小于0.7。

⑵洁净区照明灯具应易清洁、更换、不变形、不易破碎，宜选择便于在顶棚下更换的由非玻璃材料制成的吸顶灯具。光源宜采用发热量少，发光效率高、光线柔和，接近自然光的荧光灯。荧光灯的发光效率为白炽灯的3～4倍。

防爆区域照明灯具的选用和安装应符合国家有关规定；有防尘、防潮要求的区域应配置防尘、防潮灯具。

灯具与天棚接缝处应密封，灯具开关应设在操作室外。

⑶事故应急照明设施。

①设置带自充电电池的应急灯（平时由正常电源持续充电，事故时，蓄电池电源自动接通），布置在疏通通道安全出口的标志箱内。

②设置专用事故照明电源，接至专用应急照明灯。专用应急照明灯布置在疏通通道安全出口标志箱内。

③设置备用电源接至所有照明设施，断电时备用电源自动接通。

④洁净区内各类电气装置应可靠接地。

⑤洁净区的电气配线采用在技术夹层内以电缆桥架或托架及电缆槽组合的方式接至用电设备。洁净室的电线应暗装，进入室内的管线口应用硅胶之类严格密封。电源插座宜采用嵌入式。

⑥洁净室内应设报警装置。当发生火灾危险时，能发生报警信号，同时切断电源。

9.给排水

⑴基本要求

1. 洁净区内的给排水干道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋没。

2. 洁净区内应少敷设管道，引入洁净室内的支管宜暗装。

3. 洁净区内的管道外表面应采取防结露措施。

④给、排水支管穿越洁净室顶棚、墙壁和楼板处应设套管，管道与套管之间必须有可靠的密封设计。

⑵给水

①厂区内的给水系统设计，应根据生产、生活和消防等各项用水对水质、水温、水压和水量的要求，分别设置直流、循环或重复利用的给水系统。

1. 管材可选用铝塑复合式管或优质镀锌管。管道配件应采用与管道相应的材料。

⑶排水

①生产厂房的排水系统设计，应根据生产的废水性质、浓度、水量等特点来确定；根据排水不同情况、不同条件确定对排水综合利用或作废水处理。

②洁净区内的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，必须在其排出口以下部位设水封设置。

2. 排水竖管不宜穿越洁净室。如必须通过时，竖管上下不得设置检查口。

④洁净区内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。空气洁净级别为100级的洁净室内不应设置地漏，10,000级、100,000级，300,000洁净室内应少设置地漏。洁净室内的地漏应采用净地漏，地漏的内表面应光洁、不易结垢，有密封盖，开启方便和便于消毒处理，能防止废水、废气倒灌。地漏应选用不易腐蚀，不易磨损的材质。

⑤生产厂房内应采用不易积存污物，易清洁的卫生器具、管材、管架及其附件。

⒑制剂一般生产厂房地面 、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，应对加工生产不造成污染。

⑴仓储

①仓储区应有足够的空间，分区（库）存放原辅料、内包装材料、外包装材料、中间产品、成品、不合格品、退回产品。

不合格品区、退回产品均有有效隔离措施和明显的识别标志。

②仓储区应设有收料区、外包装清洁处理区、发料（货）区。收料区、发料（货）区均不应露天。

③仓储区应设有空气洁净度级别与生产要求一致的取样室或取样车，或其它能有效防止在取样时造成物料污染或交叉污染的设施。

3. 仓储区要保持清洁和干燥。具有照明、通风、温度和湿度监测、控制的设施.

4. 仓库应设有防虫、防鼠及其他动物进入的设施。应设有防火、防盗、防水淹的措施。

⑥麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括毒性药材）、放射性药品、放射性核素、标准放射源、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。

⑦仓库还应标有标签、印有与标签内容相同药品包装物和使用说明书的专库（柜）和危险品库、特殊管理药品库等；还应根据需要设有阴凉库、冷库；中成药生产企业还应设有净料库；贵细药材库等。

⑧生产用种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放。

⑨仓库应设置地台板或货架。

⑵中心化验室应设置有标化室、化验室、仪器室、微生物限度检定室、留样观察,中药企业还应设有中药标本室。

⑶生物检定室和微生物限度检定室应有准备间、培养室、缓冲室、无菌室或超净工作台等。

⑷留样观察室宜保持干燥、避光，并按规定条件储存。应有足够的留样柜，并设有温、湿度计。

⑸各类实验室应与药品生产区分开。

第三章 净化空调与通风

1. 空气处理的目的及处理系统的功能 

一、洁净室（区）空气处理的目的

    随着制药工业的发展，对药品生产的工艺环境的洁净度、温度、湿度、空气排放、防止交叉污染、操作人员的保持等各个方面提出了各自特殊的要求。药品，特别是静脉注射的药物，必须确保不受微生物的污染，悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面，进入洁净室的空气，若不除尘控制微生物粒子，药品的质量就难以保证。药品生产过程中也会产生各种粉尘，必须除去，以防止药物交叉污染和污染大气环境。药品生产中产生的有害、高温、高湿气体也需要及时排除，以保证生产人员的健康，保证生产不受影响，保证产品质量。调节、控制空气至合适的温度和湿度不仅是为生产人员提供舒适的生产劳动环境，而且也是药品生产质量保证的需要。某些药品，尤其是吸湿性强的水溶片、泡腾片、分散片、颗粒剂和某些无菌粉针剂、冻干剂对湿度十分敏感。

二、药品生产对洁净技术的要求

1.防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染（即交叉污染）和防止污染环境；

2.防止空气中粉尘、微生物粒子污染药物；

3.符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。

    因此药品生产洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通（排）风、除尘、调节温度和湿度的功能。

三、洁净室（区）有害物质的来源

1.粉尘来源

粉尘是指悬浮在空气中的固体颗粒，洁净室内的粉尘除来自外界之外，生产中固体物料的机械粉碎、研磨、粉状物料的混合、筛粉、收集、包装、运输、物质的燃烧等都会产生粉末状微粒子。机械运动产生的气流，受热设备表面产生的热空气上升、操作人员和固体物料在空间运动等都带动着周围空气运动，运动着的空气流带动粉末状的微粒子扩散，从静态变成悬浮于空气中的粉尘。有报导，一般的洁净室内，人是最大的污染源，约占80％。主要是人体把外界的尘粒入,人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。

2.有害蒸汽和气体来源

药品生产中使用的原辅料、溶剂如氯仿、苯、乙醚、酒精、氯化氢等，具有一定的毒性，由于空气的流动，造成在室内扩散。铝塑包装工序在塑料膜成型、压合中也释放出异味有毒气体。

3.余热和余湿的来源

加热设备、热物料等散发出的热量以及煎煮、洗涤等散发的蒸汽是车间余热、余湿的主要来源，影响室内空气的温度和湿度。人体亦散发热量和水汽。外界通过外墙、门窗和隔断等护围结构向洁净室（区）传递热量。

第二节 洁净室（区）的净化设施

《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的第十五条规定：进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺划分空气洁净度级别。第十七条规定：洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18℃～26℃，相对湿度控制在45℃～65℃。

药品生产一般规模较大，其洁净厂房的空气净化，多采用集中式空调系统，也有采用单系统的和多系统的。选用回风式集中空调系统既可达到洁净度要求，又可以节约能源。净化设施设计合理与否，直接影响到药品生产与产品质量，影响生产成本，必须认真对待。

1. 药品生产洁净室（区）空气洁净度级别的及其适用范围

1.药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别分四级：100级、10,000级、100,000级和300,000级。见表3－1。

2.药品生产洁净室（区）内的空气洁净度级别必须满足生产工艺要求。见表3－2。

洁净室（区）空气洁净度级别表 表3－1

　药品生产环境的空气洁净度级别要求表 表3－2

续表：

二、净化空调工程

1.大气尘粒

3. 自然界空气中含有大量灰尘，对洁净室（区）的生产很不利，为了达到洁净室（区）对空气洁净度级别的要求，必须对空气进行净化处理。

空气的含尘量用含尘浓度计标，含尘浓度有三种表示方法：

⑴质量浓度――单位体积空气中含有的灰尘质量（kg/m³）。

⑵计数浓度――单位体积空气中含有的灰尘颗粒数（粒／m³或粒／L）。

⑶粒径颗粒浓度――单位体积空气中所含的某一粒径范围内的灰尘颗粒数（粒／m³或粒／L）。

一般洁净室的洁净度采用计数浓度。药品生产洁净室（区）的空气洁净度级别是按粒径颗粒浓度划分。

大自然空气含尘量跟地区环境、气候、气象等因素有关，并随着这些因素变化而变化，一般只按典型地区确定大致的大气含尘量。大气含尘量见表3－3。

大气含尘数量表 表3－3

大气尘的粒径分布情况见表3－4，按实测分布规律，在各地基本相同。大气尘中小于或等于1.0μm的尘粒所占比例达98％。（按粒数计）；

大气尘粒径分布表 表3－4

2.空气过滤器

过滤器是实现空气净化的主要手段，是洁净空调的主要设备之一。

⑴空气过滤器的过滤机理

空气过滤器滤尘机理分类主要有三种：

①静电过滤器滤尘原理 使含尘空气流经放电电场，至使尘粒带电，被阴极吸住除去，而将空气净化。

②干式纤维过滤器滤尘机理 过滤器筛滤比滤材孔径大的尘粒，使空气净化。

③粘性填料，滤料过滤器滤尘机理 含尘空气流沿填料（滤料）空隙的曲折通道运动，尘粒在惯性力作用下，偏离气流方向，碰到粘性油粒上被粘住，而使空气净化。

⑵过滤器分类及其性能

空气过滤器一般按其过滤效率的高低分为初（粗）效、中效、亚高效、高效和超高效（0.1μm）。

过滤器的性能指标有：效率、阻力、容尘量以及风速和滤速。

1. 过滤器的过滤效率是指在额定风量下，过滤器进、出口空气含尘浓度之差与过滤器进

口空气含尘浓度之比的百分数。

式中：C₁、C₂分别为过滤器进、出口处空气含尘浓度。

②过滤器阻力 过滤器未粘尘时，通过定额风量的阻力为初阻力。粘尘后阻力随粘尘量增加而增大。需更换时的阻力为终阻力。终阻力通常定为初阻力的两倍。

③过滤器容尘量 在通以定额风量，过滤器的阻力到达终阻力时，过滤器容纳的尘粒量为该过滤器的容尘量。

④过滤器的面速和滤速 面速是指过滤器迎风面通过气流的速度；滤速是指滤料面积上气流通过的速度。

某过滤器的额定风量即为该过滤器的面速。

⑶空气过滤器性能参数、滤料及用途

见表3－5

⑷空气过滤器形式

初效空气过滤器：主要有平板式、袋式、自动卷绕式、油浸式等。自动卷绕式空气过滤器是以无纺布卷材为滤材，以过滤器前后压差为传感信号而进行自动、连续更换滤料的一种初效、中效空气过滤器，特别适用于大风量进风系统。

中效空气过滤器的形式最常见的有平板式、袋式、自动卷绕式、分隔板式、静电式等。

亚高效空气过滤器的形式常见的有分隔板式、管式、袋式三种。

高效空气过滤器的形式按结构分有隔板和无隔板高效空气过滤器两类。

超高效空气过滤的形式与高效空气过滤器基本相同，但加工处理要求更严格一些。

过滤器性能参数、滤料用途表 表3－5

注：市场上还出现高效过滤器，其性能介乎中效过滤器与亚高效过滤器之间。

3.净化空调系统

净化空调系统是在空气调节系统中加入空气净化设施而成。

⑴药品生产对净化空调系统的技术要求：

1. 对进入洁净室（区）的空气进行过滤除尘处理，达到生产工艺要求的空气洁净级别。

2. 调节进入洁净室（区）的空气温度、相对湿度。

3. 在满足生产工艺条件的前提下，利用循环回风，调节新风比例，合理节省能源，确保

并排除洁净室（区）内在生产中发生的余热、余湿和少量的尘粒。

⑵净化空调系统的分类

①按送风方式分类有集中式、半集中式和分散式三种净化空调系统。

a.集中式净化空调系统由空气初、中效过滤器与热湿处理设备（风机、冷却器、加热器、加湿器）组成空调箱（空调机），置于空调机房，并用管道与空调室进风口的静压箱及箱内的高效过滤器连接组成的系统。

此种系统的冷源可以由冷冻站或在空调机房安装制冷机提供。热源由锅炉房或热交换站，或在空调机内设电加热器提供。

现在大型的空调器是由专业化工厂分段制作，到现场组装的。（见图3－1）

图3－1 装配式净化空调箱（机）组装图例

b.半集中式空调系统，除有集中的空调机房处理部分空气外，还有分散在被调节房间的空气处理设备，对其室内空气进行就地处理，或对来自集中处理设备的空气再进行补充处理，如诱导器系统、风机盘管系统、局部层流等。

c.分散式空调又称局部空调系统。是指将空气处理设备分散在各个被调节的房间内的系统。空调房间使用各自的空调机组。空调机组把空气处理设备、风机以及冷热源都集中在一个箱体内，接上电源，即可对房间进行空调, 不用单独的空调房和送风管，很紧凑，省地方。

空调使用的空气来源分类有：直流式、封闭式、回风式三种，见图3－2。

a.直流式 系统使用的空气全部来自室外，经洁净处理的空气在洁净室（区）收余热、余湿、尘粒、毒害气体后，全部排出室外。在排出过程中处理到符合排放标准。

b.封闭式 系统使用室内再循环的空气。这种系统最节能，但缺乏新鲜空气，适用于只需保持空气温、湿度，无需人操作或甚少人进入的房间、库房。

c.回风式 系统使用的空气一部分是新风，一部分是室内回风。

制药工业生产规模一般比较大，洁净厂房面积也较大，较多选用集中空调。循环回风有利于达到洁净度要求，又节省能源，所以设计成回风式的集中空调系统，并有一次回风和二次回风的；见图3－3、图3－4和3－5。

100级洁净室能耗较大，为节约能源，如果工艺允许，通常设法缩小100级范围，能满足100级的工艺要求即可，设计成10,000级背景下局部100级。如无菌粉针剂、冻干剂、大输液的分（灌）装、无菌原料药的精、烘、包等生产常采用10,000级背景下局部100级层流保护的净化空调系统。

产生大量粉尘，有毒害粉尘，有毒害的气、汽和大量湿、热气体的洁净室，一般采用集中送风，局部排风或全排风系统。当然，排放要处理到符合排放标准的要求。

1 2 3

图3－2 1.直流式系统 2.封闭式系统 3.回风式系统

图3－3 一次回风示意图 图3－4 二次回风系统示意图

图3－5 净化空调系统空气处理基本流程图

1－初效过滤器；2－湿、热处理室；3－送风机；

4－中效过滤器；5－高效过滤器；6－回风过滤器

图3－6 单风机集中式净化空调系统图

1－初效过滤器；2－湿、热处理器；3－正常运行风机；

4－值班风机； 5－中效过滤器； 6－高效过滤器

图3－7 设置值班风机的集中式净化空调系统图

1－初效过滤器；2－湿、热处理室；3－送风机；

4－中效过滤器；5－高效过滤器； 6－回风风机

图3－8 双风机集中式净化空调系统图

1－室内洁净工作台； 2－室外层流罩或装配式洁净小室；

3－小型空调器与高效过滤器送风口； 4－套间内净化空调器；

图3－9 分散式净化空调系统图

4.净化空调系统的划分

药品生产的现代化洁净厂房，往往是规模大，面积大，单剂型或多剂型同时生产的大厂房，为保证生产正常运行，防止不同操作间之间相互污染和节约能源，集中式净化空调系统不宜太大，宜采用多个净化空调系统。见图3－6、图3－7、图3－8、图3－9。

⑴以主生产区域、辅助性区域划分；

⑵以不同剂型区域划分；

⑶以防火、防爆、产生巨毒有害物质区域划分；

⑷以不同洁净度级别区域划分；

⑸以运行班次和使用时间不同的区域划分；

⑹特殊药物的空气净化系统应符合《规范》要求。

第三节 气流组织

所谓气流组织就是为了在药品生产洁净室内达到特定的空气的洁净级别，以限制和减少尘粒对药物、直接接触芗的包装材料、设备、容器、用具的污染而采用的空气流动状态和分布状态。

1. 气流组织形式：

洁净的空气组织形式按气流流动状态有乱流和层流。层流又分垂直层流和水平层流。因而洁净室有乱流洁净室、垂直层流洁净室和水平层流洁净室。

气流组织是合理地组织进入洁净室的洁净气流流动，使室内空气的温度、湿度、速度和洁净度能满足工艺和人们的舒适感的需要。气流组织合理与否关系着空调效果与能耗。

送风口的型式、位置，回风口位置及洁净室的形状为影响气流组织效果的诸多因素中的重要因素。

气流组织送风、回风的形式常用的有：上送下回、上送上回、侧送侧回。（见图3－10）

上侧送、下侧回 上送下回 上送下回

图3－10 气流组织示意图

1. 乱流洁净室

这种洁净，从送风口经散流器进入室内的洁净空气气流迅速向四周扩散，与室内空气混合，稀释室内污染的空气，并与之进行热交换，混合后的气流带着室内的尘粒，在正压作用下，从下侧回风口排走。室内气流因扩散、混合作用而非常杂乱，有涡流，故有乱流洁净室之称（见图3－11）；乱流洁净室自净能力较低，只能达到较低的空气洁净度级别，通常在1,000级至300,000级范围，换气次数一般在10／次时至100次／时，其一次投资与运行费用均较低。

图3－11 乱流洁净室示意图

乱流洁净的气流组织：

⑴孔板顶送 有全孔板顶送与局部孔顶送之分。

全孔板顶送风速小，气流分布均匀，可达到1,000级洁净度。

局部孔板顶送与全孔板比，风速较大，在墙侧有涡流并部分沿侧墙向上翻卷，经顶棚到中间，随洁净气流向下流，混入和污染洁净气流。其洁净度可达10,000级。

⑵流线型散流器顶送 此种气流组织方式适用于4米以上的高大厂房。

⑶高效过滤器风口顶送 高效过滤器布置在送风口，一般带扩散板，可获得1,000级到10,000级洁净度，是一种常用的气流组织形式。

⑷侧送 一般采用侧送，同侧下侧回。此种形式适用于层高较低的厂房，多用于旧厂房改造。侧送室内涡流多，洁净度只能达到10,000级，但工程造价低。

各种乱流气流组织示意图见图3－12。

1.全孔板顶送下侧回 2.散流器上送下回 3.高效过滤器

风口顶送下回

图3－12 乱流气流组织示意图

2.层流洁净室 层流洁净室的进风面布满高效过滤器，整个送风面是一个大送风口，送风气流经静压箱和高效过滤器的均压均流作用，从送风口到回风口气流流线彼此平行，充满全室断面，以均速向前推进，就像个大活塞，把室内原污染空气排入回风口，从而达到净化室内空气的目的。由于气流的流线始终是平行的，无涡流，因此层流亦称平行流洁净室。根据气流组织形成分垂直层流洁净室和水平层流洁净室。

⑴垂直层流洁净室

垂直层流洁净顶棚布满高效过滤器，地面布满格棚地板。空气自上而下，呈垂直层流状态流经工作区，吸收携带工作区散发的尘粒、余热、余湿，经格棚地板进入回风静压箱。

实际上垂直层流室由于过滤器安装骨架和布置灯具要占去部分顶棚面积，所以顶棚高效过滤器的布满率不是百分之百的，但应≥60％，灯具的宽，相邻两个过滤器之间，过滤器与墙壁之间的间距不能太宽，以缩

小因间距形成的倒三角涡流区，以免影响工作区层流的形成。倒三角涡流延伸距离，据报导为高效过滤器之间距的5～6倍左右，为高效过滤器与墙壁之间距的10倍左右。

垂直层流层以合适的气流流速控制多方位污染和满足适当的自净时间。流速过快，则通风系统扩大，运行费用提高，经济上不合算。流速过慢，达不到控制污染的目的，或自净时间过长，满足不了工艺技术条件的要求。我国《洁净厂房设计规范》（GB73－84）第5.3.4.条规定100级垂直层流洁净内断面风速V≮0.25米／秒。

全顶棚送风，两侧墙下部回风的垂直层流洁净室亦常被采用。它省却了昂贵的格棚地板和下夹层，降低了层高，解决了振动，给人一种安全感。

垂直层流洁净室图见图3－13，双垂直层流洁净室见图3－14。

图3－13 全顶棚送风下侧风 图3－14 双垂直层流洁净室图

垂直层流洁净室图

3. 气流组织表

气 流 组 织 表

表3－6

水平层流洁净室

水平层流洁净侧面送风墙面布满高效过滤器，对面的回风墙布满中效过滤器（或与回风格棚组合）。气流通过高效过滤器达到洁净，并沿水平方向以层流状态匀速流过工作区，带走工作区散发的尘粒、余热、余湿，经回风墙进入回风静压箱。

水平气流必须克服尘粒的重力沉降现象，为此水平层流，室内断面风速不得小于0.35米／秒，高效过滤器占送风墙面积≥40％。

水平层流洁净室图见图3－15。

图3－15 水平层流洁净室图

二、送风量与换气次数

送风量计算：

100级垂直层流洁净室送风量＝洁净室断面面积 0.25m/s。

100级水平层流洁净室送风量＝洁净室断面面积 0.35m/s

乱流（非单向流）洁净室送风量＝洁净室容积 换气次数。

我国《医药洁净厂房设计规范》规定，10,000级洁净室换气次数n≥25次/h，100,000级洁净室换气次数n≥15次/h，300,000级洁净室换气次数n≥12次/h，并且要求换气次数的规定应根据热平衡及风量平衡计算加以验证。

热平衡与风量平衡的计算风《空气调节设计手册》。

4. 新风流量的确定

洁净内应保证供给一定量的新风，其数值应取下列风量中的最大值。1.乱流洁净室总送风量的10％，平行流洁净室总送风量的2％；2.补偿室内排风和保持室内正压值所需的新风量；3.保证室内每人每小时的新风量不少于40m³。

我国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）规定空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差大于5Pa，洁净区与室外的静压差大于10Pa。

洁净室内的空气在正压的作用下，通过门窗、壁板等围护结构缝隙无组织地不断地往外渗漏，要保证室内一定的正压值不至下降，就得补充渗漏空气等值的新风。

在正压值作用下，围护结构单位长度缝隙的渗透风量称为正风量。正压风量可用缝隙法或换气次数法确定。设计时可按围护结构单位长度缝隙的正压风量表（表3－7）或洁净室正压值与房间换气次数关系表（表3－8）计算。

护围结构单位长度缝隙的正压风量表 表3－7

洁净室正压值与房间换气次数关系表 表3－8

五、洁净室正压的调控

洁净室为防止外界空气渗入造成污染，必须保持一定的正压，并通过调节送风量大于回风量和排风量的总和来实现。药品生产的洁净室的正压值，在《规范》中有具体规定。但在系统的运行中随着时间的推移，因过滤器积尘阻力增加，门与传递窗开、关，工艺排风的变化等因素的影响，原先调定的正压值是会变的。为维护室内的规定的正压值就需采用有效调控措施。常用措施有：

1.回风口装空气阻尼层（材料有泡沫塑料、尼龙布等）或活动篦板；

2.在洁净室下风侧墙上安装余压阀；

3. 3.安装压差式电动风量调节阀。

6. 洁净空调系统的噪声控制

《洁净厂房设计规范》规定，洁净室内的噪声级应符合下列要求：动态测试时，室内噪声级不应超过70dBA；空态测试时，乱流洁净室不宜大于60dBA；层流洁净室不大于65dBA。

降低净化空调系统噪声的常用措施：

1. 通风机是空调系统的主要噪声源，应选用低速后倾式叶片低噪声的离心式通风机；

2. 风管内风速不宜过大，根据洁净内噪声级的要求风管内风速宜按下列规定选用：

总风管为6～8m/s

无送、回风口的支风管为6～8m/s

有送、回风口的支风管为3～6m/s

送回风口的风速也应加以限制，以控制风口噪声。见气流组织表3－6

3.通风机、水泵等应安装在弹性减振基础上。它们的进出口应设软性接头，进出口管应避免急剧转折。

系统中的噪声在空气输送过程中还会自然衷减，在自然衰减后仍不能满足消声要求时须考虑在管道上加装消声器。

七、净化空调系统中还应注意的几个问题

1.洁净室内产生粉尘量大和有毒害气体的设备应设局部排风和防尘装置，还应采取相对负压措施。

2.排风系统要有防倒灌措施。如安置中效过滤器；单向阀等。

3. 3.下列情况净化空调系统如经处理仍不能避免产生交叉污染时，则不应利用回风。

1. 固体物粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、分装等工序。

2. 使用有机溶媒的工序。

4.初效过滤器不宜选用浸油式过滤器。

3. 5.洁净度100,000级及高于100,000级的空气净化处理系统，应采用初效、中效、高效过滤器。对于100,000级也可用亚高效空气过滤器代替高效过滤器。300,000级洁净度的空气净化系统应采用初效、中效、高中效（或亚高效）过滤器过滤。

6.高效、亚高效、高中效空气过滤器宜设在净化空气调节系统末端，洁净室的送风口上。

7.洁净室送风口与连接体的接缝要密封。

4. 8.有静压差要求的洁净室应设有差压装置。

八、有特殊要求的净化空调系统

1.生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与独立的空气净化系统，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β－内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。

2.避孕药品的生产应装有独立的专用的空气净化系统；生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。

3.生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一空调净化系统；不可避免时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。

4.放射性药品生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐身防护的要求与规定。

5.强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。

6.有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。

7.操作放射性碘及其它挥发性放射性核素使用的通风橱的技术指标应符合国家有关规定。

九、中药前处理厂房的通风设施

1. 中药材筛选、切片、粉碎等生产操作的厂房应安装捕、吸尘等设施及排风设施。

2. 中药材的蒸、炒、炙、锻等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降湿等设施。

3.药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。

4. 洁净室的施工程序

洁净室建筑装饰施工进度安排应与其他专业工种制订明确的施工协作计划，按程序施工，互相配合。施工主要程序：

洁净室施工主要程序

洁净室的具体施工及验收见本章附录。

3－附一

摘录《洁净室施工及验收规范》

（JGJ－71－90）有关规定

1. 一般规定

第3.1.1条 净化空调系统时一般要求和风管、部件的具体制作验评方法，应分别符合现行国家标准《通风与空调工程施工及验收规范》GBJ234和《通风与空调工程质量检验评定标准》GBJ304的有关规定。

第3.1.2条 净化空调系统的施工安装应根据“洁净室主要施工程序”（见P48）制订协作进度计划，严格按计划进行。

2. 风管及其部件的制作

第3.2.1条 风管和部件的板材应按设计要求选用，设计无要求时应采用冷轧钢板或优质镀锌钢板。

2. 风管不得有横向拼接缝，尽量减少纵向拼接缝。矩形风管底边宽度等于或小

于800mm时，其底边不得有纵向拼接缝。

3. 风管板材的拼接采用单咬口；圆形风管的闭合缝采用单咬口，弯管的横向缝

采用立咬口；矩形风管转角咬口、联合咬口或按扣式咬口。上述咬口缝处都必须涂密封胶或贴密封胶带。

4. 风管内表面必须平整光滑，不得在风管内设加固框及加固筋。

5. 风管应按设计要求刷涂料。当设计无要求时，可按表第3.2.5要求刷涂。刷

涂前必须除去钢板表面油污和铁锈，干燥后再刷涂。涂层应无漏涂、起泡、露底现象。

风管刷涂涂料的要求 表第3.2.5条

第3.2.6.条 加工镀锌钢板风管应避免损坏镀锌层，损坏处（如咬口、折边、铆接处等）

应刷涂优质涂料两遍。

第3.2.7条 柔性短管应选用柔性好、表面光滑、不产尘、不透气和不产生静电的材制

做（如光面人造革、软橡胶板等），光面向里。接缝应严密不漏风，其长度一般取150～250mm。安装完毕后不得有开裂或扭曲现象。

8. 金属风管与法兰连接时，风管翻边应平整并紧贴法兰，宽度不应小于7 mm，翻边处裂缝和孔洞应涂密封胶。

9. 法兰螺钉和铆钉孔间距不应大于100mm。矩形法兰四角应设螺钉孔。螺钉、螺母、垫\\片铆钉应镀锌。不得选用空心铆钉。

10. 中效过滤器后的送风管法兰铆钉缝处应涂密封胶，或采取其他密封措施。涂密封胶应清除表面尘土和油污。

11. 风管、静压箱和部件必须保持清洁。制作完毕用无腐蚀性清洗液将内表面油膜和污物清洗干净，干燥后经检查达到要求即用塑料薄膜及胶带封口，清洗后立即安装的可不封口。

12. 净化空调系统管径大于500mm的风管应设清扫孔及风量、风压测定孔，过滤器前设测尘、测压孔，孔口安装时应除去尘土和油污，安装后必须将孔口封闭。

13. 风管及其部件不得在没有做好墙壁、地面、门窗的房间内制作和存放，制作场所应常清扫并保持清洁。

2. 系统安装

第3.3.1条 法兰密封垫应选用弹性好、不透气、不产尘的材料，严禁采用乳胶海绵、泡沫塑料、厚纸板、石棉绳、铅油、麻丝以及油毡纸等含开孔孔隙和易产尘的材料。密封垫厚度根据材料弹性大小决定，一般为4～6mm。一对法兰的密封规格、性能及厚度应相同。严禁在密封垫上刷涂涂料。

2. 法兰密封垫应尽量减少接头。接头采用阶梯形或企口形，并涂密封胶，如图

3.3.2所示。密封垫应擦拭干净后，涂胶粘牢在法兰上，不得有隆起或虚脱现象。法兰均匀压紧后，密封垫内侧应与风管内壁相平。

图3.3.2 法兰密封垫接头

3. 风管上成对法兰的拧紧力矩要大小一致，安装后不应有松紧不匀的现象。

4. 经清洗干净包装密封的风管及其部件，安装前不得拆卸。安装时拆开端口封膜后，随即连接好接头；如安装中间停顿，应将端口重新封好。

5. 风阀、消声器等部件安装时必须清除内表面的油污和尘土。

6. 风阀的轴和阀连接处缝隙应有密封措施，阀的各部分（包括外框、活动件、固定件及连接螺钉、螺帽、垫片等）表面应做镀铬、镀锌或喷塑处埋，叶片及密封件表面应平整、光滑，叶片开启角度应有明显标志。

7. 净化空调系统风管安装之后，在保温之前进行漏风检查。当设计对漏风检查和评定标准有具体要求时，应按要求进行。无具体要求时，应根据洁净度级别的高低按表3.3.7的规定进行。具体检查试验方法见附录三。

漏风检查方法和评定标准 表3.3.7

8. 擦拭净化空调系统内表面应采用不易掉纤维的材料。

9. 保温层外表面应平整、密封、无胀裂和松弛现象。洁净室内的风管有保温要

求时，保温层外应做金属保护壳。保护壳的外表面应光滑不积尘，便于擦拭，接缝必须密封。

保温施工时不得在风管壁上开孔和上螺钉，不得破坏系统的密闭性。

风阀和清扫孔的保温措施不应妨碍阀和门的开启。

3.3.10条 高效过滤器送风口尺寸必须符合设计要求。安装前应清洗干净。需在洁净室内安装和更换高效过滤器的送风口，风口翻边和吊顶板之间的应加密封垫。在技术夹层安装和更换高效过滤器的风口，安装前应配合土建施工预埋短管，短管和吊顶板之间如有裂缝必须封堵好。详风图3.3.10。风口表面涂层破损的不得安装。风口安装完毕应随即和风管边接好，开口端用塑料薄膜和胶带密封。

最 少 培 养 皿 数

七、室内空气温度和相对湿度的检测

1.室内空气温度和相对湿度测定之前，净化空调系统应已连续运行至少24h。对有恒温要求的场所，根据对温度和相对湿度活动范围的要求，测定宜连续进行8~ 48h，每次测定间隔不大于30min。

2.根据温度和相对湿度波动范围，应选择相应的具有足够精度的仪表进行测定。

1. 室内测点一般布置在以下各处：

1. 送、回风口处；

2. 恒温工作区内具有代表性的地点（如沿着工艺设备周围布置或等距离布置）；

3. 室中心（没有恒温要求的系统，温、湿度只测此一点）；

4. 每感元件处。

所有测点宜在同一高度，离地面0.8m，也可根据恒温区的大小，分别布置在离地不同

高度的几个平面上。测点距外墙表面应大于0.5m。

1. 测点数按附表6.4确定。

温、湿度测点数 附表6.4

八、室内噪声的检测

1. 测噪声仪器为带倍频程分析仪的声级计。一般只测A声级的数值，必要时测倍频程

声压级。

2. 测点位置：宜按附图6－1的5点设置，面积在15m²以下者，可用室中心点，测点高

度距地面1.1m。

九、照度的检测

1. 室内照度可用便携式照度计测定。

2. 室内照度必须在室温已趋稳定、光源光输出趋于稳定（新安的日光灯必须已有100h、

白炽灯已有10h的使用期；旧日光灯必须已点燃15min，旧白炽灯已点燃5min）后进行。

1. 洁净室照度只测定除特殊局部照明之外的一般照明。

2. 测点平面离地面0.8m，按1? 2m间距布置，测点距墙面1m（小面积房间为0.5m）。

十、室内微振的检测

1. 用能满足检测精度要求的振动分析计测定。

2. 测点选在室中心地面和认为有必要测定振动的位置的地面上，以及各壁板（装配式

洁净室则为每一独立壁板）表面的中心处。

3. 应分别测出室内全部净化空调设备正常运转和停止运转两种情况下X、Y、Z即长轴、

横轴和垂直轴三个方向的振辐值，特别注意测定同转动设备的转速相的频率下的振幅。

十一、表面导静电生能的检测

1. 地面、墙面的工作台面等表面导静电性能应用符合精度要求的高阻计检测。

2. 在表面上选定的代表区域的两点间检测，可选用附图6-2的测试装置。

附图６－２ 表面导静电性能测试装置

（１）表面电阻；（２）泄漏电阻

1－高阻计；2－试件；3－铜圆柱形电极，m；4－湿渍纸

1＝900mm:d=60mm:m=2Kg

十二、室内气流流型的检测

1.测点布置：

垂直单向流（层流）洁净室选择纵、横剖面各一个，以及距地面高度0.8m、1.5m的

水平各一个；水平单向流（层流）洁净室选择纵剖面和工作区高度水平面各一个，以及距送、回风墙面0.5m和房间中心处等3个横剖面，所有面上的测点间距均为0.2? 1m。

乱流洁净室选择通过代表性送风口中心的纵、横剖面和工作区高度的水平面各1个，剖面上测点间距为0.2m? 0.5m，水平面上测点间距为0.5? 1m。两个风口之间的中线上应有测点。

2.测定方法：用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察和记录气流流向，并在有测点布置的剖面图上标出流向。

十三、流线平等性检测

1. 用单丝线观察送风平面的气流流向，一般每台过滤器对应一个观察点。

2. 用量角器测定气流流向偏离规定方向的角度，注意壁免人的干扰。

十四、自净时间的检测

1. 本项测定必须在洁净室停止运行相当时间，室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行。

如果要求很快测定，则可当时发烟。

2.如果以大气尘浓度为基准，测先测出洁净室内浓度，立即开机运行，定时读数直到浓度达到最低限度为止，这一段时间即为自净时间。如果以人工（如发巴兰香烟）为基准，则将发烟器放在离地面1.8m以上的室中心发烟1? 2min即停止，待1min后，在工作区平面的中心点测定含尘浓度，然后开机，方法同上。

3.由测得的开机前原始浓度或发烟停止后1min的污染浓度（N₀），室内达到稳定时的浓度（N），和实际换气次数（n）查附图6－3得到计算自净时间，再和实测自净时间进行对比。

附图6－3 乱流洁净室自净时间图

N_O-污染浓度，粒／L；N－稳定时的浓度浓度浓度，粒／L；

N－实际换气次数，次／h；t－自净时间，min；

第四章 设 备

在洁净厂房中，药品生产使用的设备，有直接接触药物的，也有不接触药物的，但都在洁净环境下运行，它们必然对些环境和药品生产质量、效率产生直接的，至关重要影响。

第一节 设备设计与选型

设备设计及选型应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌。便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染。

1. 设备内表面平整光滑无死角及砂眼、易清洗、消毒或灭菌。外表面光洁；易清洗。

二、凡与药物直接接触的设备部位应采用不与药物反应、不释放微粒、不吸附药物、消毒或灭菌后不变形、不变质的材料制作。

凡与药物直接接触的容器、工具、器具应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物，不得使用竹、木、藤等材料。

3. 设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

4. 生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片；包衣等设备，应设计或选用自身除尘能力强，密封性好的设备，必要时局部加设防尘、捕尘装置设施。

五、与药物直接接触、与内包装容器接触的压缩空气和洗瓶、分装、过滤用的压缩空气均应以除油、除水；过滤等净化处理。

灌装中填充的惰性气体应经净化。

流化态制粒、干燥、气流输送、起模、泛丸、包衣等工艺设备所用空气均应净化，尾气应除尘后排空，出风口应有防止空气倒灌装置。

六、用于制剂生产的配料罐、混合槽、灭菌设备及其他机械和用于原料精制、干燥、包装的设备，其容量尽可能与批量相适应，以尽可能减少批次、换批号、清场、清洗设备等。

七、易燃、易爆、有毒、有害物质的生产，使用的设备、设施或生产中使用易燃、易爆、有毒、有害物质的设备、设施均应符合国家有关规定。

八、用于加工处理活生物体的生产设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

九、灭菌柜宜采用双扉式，并具有对温度、压力、蒸汽自动监控、记录的装置，其容积应与生产规模相适应。

十、禁止使用含有石棉的过滤器材及易脱落纤维的过滤器材。过滤器材质不得吸附药液中的组分或向溶液释放异物而影响药品质量。

十一、设备设计或选用应考虑其性能能满足生产工艺的有关要求。

十二、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志。

十三、选用设备宜从实用、先进、经济和方便维修保养、清洁等方面综合考虑，切忌偏面追求先进和大而全，以至加大投资与维护费用的负担。现在许多国产的制剂设备，其先进性可与进口设备媲美，但价格比进口设备便宜得多。进口设备维修，若要另买零配件，因路途远，手续麻烦，很费时日，且价格昂贵。在选用进口设备时，确需全面权衡。

第二节 设备安装与使用

一、10，000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。非无菌药品生产使用的传输设备穿越不同洁净室（区）时，应有防止污染措施。

二、与药液接触的管路及其配件应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连接处，密封垫宜采用硅橡胶，聚氟乙烯等材料，管道应方便清洗和消毒。

三、设备、管道的保温层表面 必须平整、光滑、不得有颗粒性物质脱落，不得用石棉材料，宜选用泡沫塑料、珍珠岩制品等，外加不生锈金属外壳保护。

四、传动机械的安装应加避震、消声装置。动态测试时，洁净室内噪声不得超过70Db。 五、当设备安装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时，除考虑固定外，还应采取密封的隔断装置，以保证达到不同等级的洁净要求。

六、制剂洁净室内尽量采用无基础，必须设置设备基础的，可采用可移动式表面光洁的水磨石基础块，不影响楼面的光洁和易清洁。

七、跟土建配合，合理考虑设备起吊，进场的运输路线，门窗留孔要容纳进场设备通过，必要时把间隔墙设计成可拆卸的轻质墙。

八、设备安装应按工艺流程顺序排布，以方便操作，防止遗漏出差错。

九、设备配管及安装要方便操作及操作安全。设备、管道上监测指示的仪器、仪表的安装，要方便观察、使用。

十、溶媒管道的垂直“U”形管底部需加排空管、阀。使用溶媒的设备、管道应有排除静电等防爆设施。

十一、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

十二、生产设备应有明显的标志。

十三、原料药生产宜使用设备；密闭的设备、管道可以安置在室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。

十四、原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。

十五、使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA（脱氧核糖酸）产品。

十六、各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。

十七、生产生物制品的管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭菌。

十八、放射性药品生产区出口处应设置放射性剂量检测设备。

十九、运输放射性药品或核素的空容器，必须按国家有关规定进行包装、剂量检测并有记录。

二十、即时标记放射性药品应配备专用运输工具。

二十一、凡生产、加工、包装下列特殊药品的设备必须专用：

1. 青霉素类等高致敏性药品；

2. b -内酰胺结构类药品；

3. 避孕药品；

4. 激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备。不可避免时，应采用有

效的防护措施和必要的验证；

5.放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，符合国家关于辐射防护的要求与规定；

6.生物制品的生产过程中、使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行；

7.卡介苗和结核菌素

8.芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、内毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

9．以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品。

第三节 设备管理

从设备选型、采购（或设计、加工）、调试、验证、运行使用、检修、维护、保养、调拨，到鉴定、报废的全过程管理称为设备管理。

设备管理必须建立健全相应的设备管理制度和付诸实施的措施，以确保设备完好，符合生产、工艺卫生要求、以最佳状态运行，顺利生产出安全、有效的药品。

设备管理的内容与要求：

一、药品生产企业必须有专职或兼职的设备管理部门，并负责设备的基础管理工作、建立健全相应的设备管理制度和组织实施。

二、所有设备、仪器、仪表 、衡器必须登记造册。固定资产设备必须建立台账、卡片。主要设备要逐台建立档案。档案内容包括：

1. 设备名称、型号、规格、生产能力、生产厂家；

2. 设备图纸、说明书、易损件备品清单等技术资料、装箱单、拆箱单。

3. 安装位置、施工图；

4. 检修、维护、保养的内容、周期和记录、

5. 改进记录；

6. 验证记录；

7. 事故记录。

三、对所有管线，特别是隐蔽工程，应绘制动力系统图。所有管道应根据管道内物料涂统一色标和物料流向标志。

四、制订设备定期检查、维修、保养（包括维修保养职责、检查内容、保养方法、计划记录等）与具体实施计划。

定期检查是为及时发现设备将要发生故障和隐患。维修、保养是根据检查的极时消除设备的故障、隐患，做到无滴漏跑冒，适时添加或更换转动部件的润滑剂，确保设备经常处于完好状态，延长设备使用寿命。

五、对设备、仪器的使用，应制订标准操作程序（SOP）及安全注意事项，操作人员须经培训、考核合格者可上岗操作，要做好设备运行记录、交换班记录。

六、进入100级、10000级洁净区内维护设备的有关人员应穿着该洁净区规定的服装，使用已经消毒无菌的工具和设备。

七、制订设备清洗规程。明确洗涤方法和洗涤周期；明确关键设备的清洗验证方法；记录并保存清洗过程及清洗后检查的有关数据。无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须保证无菌，并标明灭菌日期，必要时进行微生学的验证。经灭菌的设备应在三天内使用；同一设备连续加工同一无菌产品，换批时要清洗灭菌，同一设备连续加工同一非无菌产品，除换批的常规卫生处理外，应定期按清洗规程全面清洗一次；可移动的设备宜移至清洗区清洗。需清洗的设备应设清洗状态标志。

八、制订计量管理制度。对生产、检验用的仪器、仪表、容器、衡器等制订校验程序及规定，订出定期校验计划，贴校验合格证，做好校验记录并保存。

九、关键设备如液体无菌过滤器、空气过滤系统、灭菌设备、蒸镏器等，应经验证合格方可使用。验证应有记录并保存。

十、生产过程中应避免使用易碎；易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

十一、生产用模具的采购、验收；保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人、专柜保管。

十二、建立机械设备、设施、常用的备品、备件管理制度。

十三、建立设备购置的开箱验收规程。

十四、建立设备事故管理制度、

十五、建立设备调拨、报废管理制度。

十六、建立设备安装、调试与验收规程。

第五章 灭 菌

灭菌是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物全部杀灭。灭菌法是指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子的技术。微生物包括细菌、真菌、病毒等。微生物的种类不同、则灭菌的方法不同，灭菌效果也不同。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽孢为准。消毒是指杀灭物体上的微生物的繁殖体，不能保证杀死芽孢或孢子。灭菌与消毒在药品生产过程中是极为重要的，它是药品生产过程中一项重要的操作，也是保证药品质量的重要措施之一。

灭菌涉及到厂房、设备、容器、洁具、工作服装、原辅材料、成品、包装材料、仪器等等的灭菌。无菌药品特别是注射液、供角膜创伤或手术用滴眼剂等无菌制剂是直接进入人体血液循环系统而产生疗效的药品，所以对其质量有特殊要求，它必须符合药典无菌检查的要求，为此，在生产过程中，要努力消除微生物的污染，杀灭药品中的微生物，这就是灭菌要达到的目的。

灭菌的方法基本上分为二大类：物理方法（干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌）和化学方法（气体灭菌、药液灭菌）。下面将分别介绍几种常用的灭菌方法。

第一节 干热灭菌法及其设备

1. 干热灭菌

干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏的物品的灭菌。同时干热也是制药工业中用于除热原的方法之一。由于在相同的温度下，干热对微生物的杀灭效果远低于饱和蒸汽，故干热灭菌需要较高的温度或较长的灭菌时间。评价干热法灭菌的相对能力时，一般可采用相似于F₀值的致死率单位和生物指示剂。F₀值与湿热灭菌系统验证中使用的F₀值是将时间与湿度条件的改变折算成170℃时的相当时间，同时设定Z值为20℃即F_H值。BP1993年版规定，仅以灭菌为最终日的干热灭菌系统，必须保证其最小的F_H值大于170℃60min。对于采用干热存活概率法灭菌的系统，验证结果应能证明其灭菌过程保证对耐热微生物的杀灭效果达到认可的低存活概率，一般未被杀灭的概率为10^－6，即灭菌物品经过灭菌后残存微生物污染的可能性为百万分之一。对于采用干热过度杀灭法灭菌系统的验证结果，应证明其灭菌过程保证对干热呈高度耐受性的微生物产生大于12个log的递减，取得低于10^－12的微生物存活概率，即灭菌物品经过灭菌后残存的微生物污染可能性低于百万分之一，同时在做过度杀灭法灭菌过程验证时不需要做常规的带菌量的估价。

2. 干热灭菌的主要设备

3. 干热灭菌的主要设备有干热灭菌柜、隧道灭菌系统。干热灭菌设备一般由下列几

个重要部分组成：

1. 加热器―――它是干热灭菌设备的主要组成部分，对灭菌效果的好坏影响极大。加热器故障是造成干热灭菌设备灭菌效果下降的主要原因之一，其主要表现为升温速度下降；影响热分布；产生尘埃物质。而造成加热器故障的原因，主要是加热器的长期使用或通过加热器的空气质量较差所致。所以一般应在灭菌器的加热系统配置电流监测器，以及时发现其故障。

2. 高效过滤器―――在干热灭菌设备中，进风应通过高效过滤器；除去内部空气循环系统中产生的尘埃物质需要高效过滤器；防止排风倒流的污染也可装高效过滤器。所以高效过滤器必须满足干热灭菌工艺用风量的要求，并能承受相应的风压。

3. 缓冲板、风阀、气流调节器或空气档板―――缓冲板或空气档板用于控制干热灭菌器的空气流量，多安装于进风或排风风管或加热器附近，用于正压控制的气流调节器可以安装排风系统中的防止倒流风污染的高效过滤器附近，通过控制排风量控制正压，也可以用气流调节器控制进风和排风风量以保持正压。一般情况下，干热灭菌器腔室内的压力略高于其相临的非无菌区而略低于其相临的无菌区。

4. 风机―――对干热灭菌器中的气流循环影响很大，风机的风量应该可以测量，并可

调整，必要时可以要求供应商将此项要求增加到其设备标准中，因为风机风量的测量指示值，可以为设备使用过程中检查风机状态提供依据。

5．传送带（仅适用于连续法）―――传送带的速度，在连续传送干热灭菌系统中是十分重要的灭菌效果影响因素。目前大多数干热连续法灭菌系统中已设有传送带速度控制器，但较少有速度记录装置。由于传送带速度决定了物料经过灭菌器时所接受的热量，所以其速度记录是证明灭菌器在控制状态下运行的基本资料之一，生产工艺中亦有必要保存每次灭菌过程的传送速度的记录。同时干热灭菌器的SOP，也应明确规定各种灭菌过程传送带的运行速度范围，此运行速度范围应是经过验证确定的。

6．运行连锁控制系统―――干热灭菌器中连锁控制系统设有：门连锁控制系统；压力传感器；温度传感、控制、停止传送带运行的连锁控制装置等，以保证在任何情况下出现温度低于设计要求时防止灭菌物品在低于灭菌温度的情况下通过灭菌器。

7. 温度控制器及记录仪―――在干热灭菌系统中，温度探测、传感、控制、记录系统

是整个灭菌过程控制的基础，其控制系统必须能保证灭菌器腔室内灭菌温度可以保持在设定的灭菌温度范围内，其记录系统必须将温度探测、传感系统的温度读数准确无误地记录清楚。

2. 湿热灭菌法及其设备

1. 湿热灭菌法

是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。这是注射剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法，它具有灭菌可靠，操作方便，易于控制和经济等优点。

影响湿热灭菌的因素有：

1. 细菌的种类与数量：不同细菌，同一细菌的不同发育阶段对热的抵抗力有所不同。

细菌数越少，灭菌时间越短。

2. 药物性质与灭菌时间：一般来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。但考虑到药物的稳

定性，应在达到有效灭菌的前题下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。

3. 蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽和过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸汽带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低。

4. 介质的性质：制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。细菌的生存能力也受介质PH值的影响。一般中性环境耐热性最大，碱性次之，酸性不利于细菌发育。

1. 湿热灭菌法的主要设备

湿热灭菌法的主要设备是灭菌釜，灭菌釜种类很多，性能差异也很大，但其基本结构大

同小异，所用的材质为坚固的合金。现在国内很多企业使用的方型高压灭菌釜，能密闭耐压，有排气口、安全阀、压力和温度指示装置。带有夹套的灭菌柜备有带轨道的格车，分为若干格。灭菌柜顶部装有压力表二只，一只指示蒸汽夹套内的压力，另一只指示柜室内的压力，两压力表中间为温度计。灭菌柜的上方还应安装排气阀，以便开始通入加热蒸汽时排除不凝性气体。近年来，一些制药企业已经开始采用具有抽真空能力及F₀控制的蒸汽灭菌釜，目前国内使用的进口灭菌釜主要有二种：一种以蒸汽为灭菌介质的旋转式灭菌釜，如奥地利的HDRR009．20／IS，另一种以过热水作介质的喷淋式灭菌釜，如意大利FEDEGARI公司的FOW5－500。进口灭菌釜的主要优点是批次量较大，温度控制系统准确度及精密较好，产品灭菌过程中受热比较均匀。

国产快速冷却灭菌釜工作原理如下：

灭菌釜的基本灭菌程序为：

第三节 其他灭菌方法及消毒方法

一、辐射灭菌法

以放射性同位素，（⁶⁰C_O或¹³⁷C_S）放射的g 射线杀菌的方法。射线可使有机化合物的分子直接发生电离，产生破坏正常代射的自由基，导致微生物体内的大分子化合物分解。辐射灭菌的特点是不升高灭产品的温度，穿透性强，适合于不耐热药物的灭菌，医疗器械、高分子材料、包装材料等的灭菌。灭菌剂量一般用2.5×10⁴GY（弋瑞）。此法已为《英国药典》（1998），《日本药局方》十三版所收载。我国有些企业亦用⁶⁰C_O对某些中药和医疗器械进行灭菌。辐射灭菌，设备费用高，对某此药品可能产生药效降低，产生毒性物质或发热物质，使用辐射灭菌还应注意安全防护措施。

二、紫外线灭菌法

是指用紫外线照射杀灭微生物方法。一般用于灭菌的紫外线波长是200~ 300nm，灭菌力最强的波长是253.7nm。紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。紫外线进行直线传播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净的水。因此本法适用于照射物体表面之灭菌、无菌室的空气及水的灭菌；不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于玻璃容器中的药物不能用此法灭菌。紫外线对人体照射过久，会发生结膜炎，红斑及皮肤烧灼等现象，故一般在人入室前开启紫外线灯1~ 2小时，关闭后人才进入洁净室，如果必须在人进去后仍要开紫外线灭菌，则人的皮肤及眼睛应有有效的防护措施。

用紫外线照射灭时要注意下列问题：

1．紫外线的杀菌力，随使用时间增加而减退，一般使用时间达到额定时间70％时应更换紫外线灯管，以保证杀菌效果。国产紫外线灯平均寿命一般为2000h。

2．紫外线的杀菌作用随菌种不同而不同，杀霉菌的照射量要比杀杆菌大40~ 50倍。

3．紫外线照射通常按相对湿度为60％的基础设计，室内湿度增加时，照射量应相应增加。

4．紫外线灭菌效果与照射的时间长短有关，这需要通过验证来确定照射时间。

1. 紫外照射灯的安装形式及高度，应根据实际情况，参考使用说明决定。

三．环氧乙烷灭菌法

环氧乙烷灭菌法是利用环氧乙烷气体进行杀菌的方法。它是一种传统的灭菌方法，可应用于工衣灭菌、不耐加热灭菌的药品、医用器具、设施、设备等灭菌。环氧乙烷灭菌系统，主要有下列四项互相制约的重要因素影响灭菌效果：

1. 湿度；

2. 温度；

3. 气体浓度；

4. 灭菌时间。

因为环氧乙烷是易燃易爆物质，明火可以引起燃烧，同时由于气体分解不可能引起爆炸，环氧乙烷灭菌中应十分注意安全问题。

环氧乙烷具有非常强的渗透和扩散能力，其灭菌的机理主要是强氧化，因此具有杀菌谱广，灭菌能力强的特点，对微生物的繁殖体、芽孢有较强的杀灭效果。虽然环氧乙烷在高浓度时有刺激性臭味和毒性，但属中度毒性，一般可以很快挥发，不会在系统内表面残留余毒。

用环氧乙烷气体灭菌的程序,大致为将灭菌物品置于灭菌器内，减压排除空气，预热，环氧乙烷气体采用混合气（一般环氧乙烷气体含10~ 20％，二氧化碳含80~ 90％），在减压下输入混合气体，保持一定浓度、温度和湿度，经过一定时间后，抽真空排除环氧乙烷气体，然后送入无菌空气置换环氧乙烷气体，直至排净。

四、滤过灭菌法

滤过灭菌法是用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法，这种机械叫除菌过滤器。主要用于对热不稳定的药物溶液、气体、水的灭菌。供灭菌用的滤器，要求能有效地从溶液中除净微生物，溶液顺畅地由滤器通过，滤液中不落入任何不需要的物质，滤器容易清洗，操作简便。

繁殖型细菌很少小于1m m的，芽胞大小为0.5m m或更小些。所以，对于以过筛作用滤过的滤器，例如纤维素酯膜滤器，其孔径大小必须小到足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，孔径约为0.2m m。靠阻留于孔道内或静电作用的滤器，孔径可稍大于所要滤除的颗粒，但压力过大或波动，颗粒就有被挤过的可能。最常用测定孔径的方法，是用大小为0.7m m左右的灵菌（B．prodigilsus）混悬液滤过，滤液通过培养实验，观察有无灵菌生长。常用除菌滤器有微孔薄膜器，摺叠式纤维素滤棒，一般选用孔径0.22m m。滤过法应配合无菌操作技术，并必须对成品进行无菌检查，以保证其除菌质量。

5. 臭氧消毒法

臭氧（O₃）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O₂）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子（O₂），不存在任何有毒残留物，故称为无污染消毒剂。它不但对各种细菌（包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿脓杆菌及杂菌等）有极强的杀来灭能力，而且对霉菌也很有效。

生产臭氧的原料主要是电能和空气，一般通过高频臭氧发生器（电子消毒器）来获得，消毒时,直接将臭氧发生器直于房间中间即可。

臭氧消毒效果的验证中需确谇和校正的臭氧发生器技术指标有：臭氧产量、臭氧浓度和时间定时器，并通过验证检查细菌数来确定消毒时间。

6. 甲醛消毒方法

1. 计算房间体积，按10g/m³的比例秤出甲醛。

2. 将甲醛倒甲醛发生器或加热盘或烧杯中，并放好加湿用水，必要时还可加入高锰酸

钾（2~ 3g/m³ ）,然后加热（甲醛发生器用蒸汽加热，加热盘或烧杯可用热水盛入其中加热）使其蒸发成气体。

3．灭菌流程：空调器停止运转→启动甲醛气体发生器或在加热盘中热甲醛→让甲醛气体扩散约30分钟→启动空调器让甲醛气体循环约30分钟→ 停止空调器，房间熏蒸消毒，时间不少于8小时→房间排气，用新鲜空气置换约2小时→恢复正常运行。

当相对温度在65％以上，温度在24－40℃时，甲醛气体的消毒效果最好。

甲醛消毒灭菌的气体发生量、熏蒸时间，换气时间等应以验证结果来最后确定。

5. 消毒剂消毒

洁净室的墙面、天花板、门窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手（手套）在环境验证及日常生产时，应定期清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有异丙醇（75％）、乙醇（75％）戊二（1％）、新洁而灭（0.1~ 0.2％）等。亦可用0.5~ 3%石碳酸或2~ 5％的甲苯酚。

无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中，用0.22μm的滤膜过滤后方能使用。

1. 灭菌管理要点

一、选用滤过器材和处理方法应符合工艺要求，微孔滤膜使用前后应作完整性试验，以保证其灭菌效果。

二、药液从配制到灭菌开始，其间隔不得超过工艺规定的时间。

三、灭菌应有温度、压力及升温时间、恒温时间、数量及全过程的温度压力曲线图或温度曲线图。

四、按批号进行灭菌，不得混批。灭菌前后的中间产品应有可靠的防混措施。

五、灭菌设备使用前都必须进行验证，工艺改变或大修后，要进行再验证，以确保灭菌效果。

六、灭菌釜宜选择双扉式的灭菌釜，使用前应进行温度均匀性和灭菌效果的验证，并有记录，F₀值应控制在8.0以上。

七、直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的从灭菌到使用时间间隔应有规定。

5. 当一个批号产品使用多个灭菌柜灭菌时，应加亚批号。

6. 使用消毒剂消毒时，应有二个以上消毒剂轮换使用，以防止产生耐药菌株。

第五节 蒸汽灭菌釜验证

蒸汽灭菌验证，一般的验证步骤如下：

1. 验证方案的制订；

2. 验证方案的批准；

3. 仪表及文件的准备；

4. 预确认；

5. 安装确认―――电气安装、蒸汽安装、冷却水安装；

6. 运行确认―――单机或系统试车；

7. 性能确认―――热分布测试、热穿透性试验、生物指示剂验证试验、微生物孢子

的挑战性试验；

8. 验证报告―――数据分析、验证结果、评价和建议；

9. 批准结论。

蒸汽灭菌釜验证如何进行，原国家医药管理局推行GMP、GSP委员会编的《药品生产验证指南》（1996年4月出版）P263附录四“灭菌釜验证示例”可作参考。

第六章 工艺用水

1. 工艺用水分类及标准

1. 工艺用水分类

药品生产工艺中使用的水统称工艺用水。工艺用水分饮用水、纯化水和注射用水等三类

二、工艺用水的水质标准

1. 饮用水

饮用水水质必须符合国家《生活饮用水水质标准》的要求，具体标准要求见表6－1。

2. 纯化水

纯化水为蒸馏法、离子交换法、反渗透法其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何

附加剂。

纯化水水质应符合《中国药典》（1995年版）1998年增补标准。详见P79。

3．注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，水质应符合《中国药典》（1995版）的注射用水标准。详见P80。

生活饮用水水质标准（GB5749－85） 表6－1

续表：

3. 各类工艺用水应范围

药品生产工艺用水的应用范围 表6－2

第二节 药品工艺用水的制备与设施

一、工艺用水的重要性与水处理意义

药品生产离不开水，且用量很大。工艺用水的质量直接影响药品质量和用药的安全 、有效，工艺用水质量必须得到的保障。

作为药品工艺用水的水源有城市自来水和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。这些水源的水质受自然界地理环境影响及人为的三废排放污染的影响，往往含有悬浮杂质、有机物、细菌、热源、各种无机盐及溶解于水的各种气体等有害物质。水处理就是根据各种工艺用水的水质要求，采取有效措施，除去相关的有害物质，制备符合标准的各种工艺用。

二、工艺用水的制备

《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录的总则等5条规定：“水处理及其配套系统的设计、安装和维护应确保供水达到设定的质量标准”。

1．饮用水的制备

制备饮用水的工艺流程：（见下页）

预处理的工艺设施：用机械过滤器（砂滤）粗滤，活性炭吸附器（炭滤）或大孔树脂吸附器吸附，蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装置精密过滤。预处理通常用来减少进水的悬浮杂质、有机物质、细菌及含氯量等。

如果预处理后，细菌和大肠菌群仍不符合要求，可增设紫外线消毒器灭菌。若自来水受海水倒灌影响，可采用电渗析或反渗透膜淡化器来降低水中的含盐量。

紫外线杀菌，用波长253.7nm的紫外线照射，破坏细菌细胞内的核酸或使其遗传因子发生突变，改变细胞遗传特性，阻滞细菌生长，杀灭细菌。杀灭水中的细菌所需的最低照射量Q值＝Et毫瓦· 秒／厘米²

式中：E为照射强度 毫瓦· 秒／厘米²

t为照射时间 秒

杀灭大肠杆菌的Q值＝900毫瓦· 秒／厘米²

杀灭大肠炎杆菌的Q值＝1200毫瓦· 秒／厘米²

杀灭绿浓杆菌的Q值＝10500毫瓦· 秒／厘米²

电渗析：电渗析是利用电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过，不允许异电荷的离子透过的原理，在电场作用下，以电位差为推动力，使电介质溶液中的电介质迁移，达到浓缩分离效果。

反渗透：反渗透是利用溶质在机械压力的推动下能透过半透膜（反渗透膜）的原理，使溶质从溶液中分离出来, 达到分离溶质，浓缩溶液的效果。其过程与自然渗透相反，自然渗透是溶质与溶液在相同外压下，溶质自然透过半透膜，使溶液变稀的过程。

2. 纯化水的制备：

制备纯化水的工艺流程：

（1）蒸馏法

处理500~ 40000mg／l的高含盐量原水时，离子交换柱再生频繁，不能保证正常供水，可在离子交换器前加设电渗析器作预脱盐处理。电渗析能除去原水中80％左右的盐类，出水的纯度不高，但不需酸碱再生。利用电渗析和离子交换组合在一起使用，可获得高纯度的离子水，又可以减轻离子交换柱负荷，延长使用周期，降低再生剂耗量和保证供用量；另一方法是加反渗透装置作预处理，在一次纯化水系统中，其除盐作用使离子交换柱负荷至1／10，相应再生费用大大降低，且可除去一般方法不易去除的胶体物质、有机物质等，明显延长过滤器的寿命，并使纯化水系统能较适应原水水质的变化，起缓冲作用，保证纯化水系统制水水质稳定。

3. 注射用水的制备

注射用水的一项非常重要的指标是每毫升中含内毒素量不得超过0.5EU（Endotoxin unit EU内毒素单位）。内毒素是热源性物质，能引起恒温动物体温升高，让人发冷、发热、颤抖、出汗、昏晕。呕吐，甚至危及生命，所以制备注射用水时内毒素含量是严格控制的指标。由于内毒素固有的特征，增加了水处理工艺的难度和复杂性.。

热原存在于细菌的细胞外膜，是细菌内毒素，当细菌死亡后，细胞膜破裂就释放出来，是由蛋白质与磷脂多糖组成的高分子复合物，热源体积微小，其粒径约在1~ 5毫微米（Nanotex nm，为千分之一微米1×10^－3m m），一般认为其分子量在1000以上。具有水溶性、不挥发性、不带有正电性和负电性等特征。其耐热性，一般在60℃加热1小时无影响，100℃不裂解，120℃加热四小时能破坏98％，180－200℃干热2小时或250℃加热半小时才能完全破坏。

1. 制备注射用水的工艺流程

①传统的蒸馏法

此法经两次蒸馏、能有效地除去热源、无机盐和挥发性气体CO₂ 、NH₃ 等，可得到合格的注射用水。但其铵盐含量、热源、电阻率等指标不很稳定。且能耗较大，成本高，已较少采用。

②现代的蒸馏法：

蒸馏法能除去水中在于1μm的所有不挥发物质和大部份0.09~ 1μm的可溶性小分子无机盐，因而能有效除去水中细菌、热源和其它大部份有机物质，方法简单可靠。热源具有不挥发性，用蒸馏的办法可以除去，但热源又具有水容性，可随水蒸汽的雾滴带入蒸馏水中，故蒸馏水器均有隔沫装置；故结构简单的塔式蒸馏水器生产的注射用水质量不够稳定。现代的多效或气压式蒸馏水器分多段蒸馏、冷凝、蒸馏、冷凝，因而能有效地去除热原等杂质，获得优质注射用水。

多效蒸馏器通过多效蒸发、冷凝的办法分段截留去除各种杂质既可制得高质量的注射用水，又使热量得到充分利用，大大节省蒸汽和冷凝水。据资料介绍，与传统塔式蒸馏器相比，两效蒸馏器可节省蒸汽43％、三效的节省65％、四效的节省70％、五效的节省80％。因而为八、九十年代使用。现在，国产多效蒸馏水器的质量了不错。

塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器等性能对比表6－3。

蒸馏水器性能对比 表6－3

③超滤法

a. 饮用水→预处理→反渗透→微孔过滤→注射用水。

此法美国药典19版收载。

b. 自来水→预处理→电渗析→离子交换→超滤→注射用水。

此法我国有部分兽药厂在使用。

三、膜分离技术是本世纪未迅速发展的先进技术，在医药、生物工程领域中得到广泛应用。现代的药品工艺用水的制备已离不开膜分离技术。

1. 水处理几种常用的半透膜

水处理常用的半透膜有电渗析膜、微孔滤膜、反渗透膜、超滤膜等。

电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过，而不充许异电荷离子透过，反渗透膜只允许水透过，而不允许大部分离子透过。反渗透过程与电渗析、自然渗析的过程刚相反。

微孔滤膜的孔径为0.025~ 14m m,超滤膜的孔径为1~ 20nm，反渗透膜的孔径0.1~ 1nm，毫微米过滤器平均孔径2nm。这些高分子分离膜化学物理性能稳定，强度高，表面光洁，开孔率高，孔径比较均匀，孔内表光洁，分离膜很薄，介质透过的路径很短，因而对透过的介质阻力特别小，过滤快速流畅，透过量大，节约能源。适宜用于药品工艺用水制备和药液生产中除去微粒、细菌和热源。微孔过滤器能除去介质中0.05~ 5m m的混浊物质；超滤可除去1.2~ 50nm的溶质分子（分子量为10^3~ 10⁷），主要为高分子化合物、大分子化合物、胶体、病毒等；反渗透可除去0.3~ 1.2nm溶质分子，主要为有机低分子和除氢离子、氢氧根离子外的无机离子；毫微米过滤可除去分子量在300~ 1000的小分子。

2. 几种膜分离技术资料

1. 反渗透法、电渗析法、与多级闪蒸法等淡化水的能耗对比，见表6－4。

几种淡化方法能耗比较表 表6－4

(2)反渗透对水中各种杂质的去除能力（见表6－5）

反渗透去除杂质能力表 表6－5

2. 反渗透膜、超滤、微孔过滤、电渗析等膜分离技术对比（见表6－6）

几种膜分离技术比较表 表6－7

注：1m m＝100nm

3．纯化水、注射用水制备中五种方法截留污染物质的对比（见表6－7）

五种方法截留污染物质对比表 表6－7

2. 反渗透装置

目前超过纯水系统中普遍采用反渗透装置，虽然设备投资高，但从总体技术经济效果来衡量，其优越性显著，特别是对提高整个纯水系统的水质起着重要作用。在二次纯化水系统中使用，能充分截留纯化水中的微粒和细菌。

滤膜品种主要有醋酸纤维膜（CA膜）、芳香聚酰膜胺（PA膜）、复合膜（RFC膜）。反渗透组件型式有卷式和中空纤维式。

1. 反渗透装置的组成：a.预处理设备；b.贮水箱；c.水泵；d. 保安过滤器；e.高压泵f.反渗透组件；g.膜清洗设备h.淡水箱。（见图6－1）

2. 

图6－1 反渗透装置图

（2）反渗透组件的组合方式主要有：a.单级单段式，只适用于小量除盐；b.多级式，提高装置脱盐率，适用于海水淡化；c.多段式，提高装置的水回收率。（见图6－2－1、图6－2－2）。

图6－2－2 多段式组合图

1. 影响反渗透性能的主要因素

1. 操作压力 操作压力与膜透水率成正比，在一定范围内操作压力变低，脱盐率会急

聚下降。

②原水含盐量 原水含盐量高，渗透压大，需要较高的操作压力。如海水淡化压力需要5Mpa－10Mpa压力，一般天然水渗透压都在0.1Mpa以下，可以不考滤渗透压。

③水温 水温变化引起溶液粘滞系数变化，导致产水量变化，这个因素影响较大，以25℃为基准，水温变化1℃产水量约变化3％。

④回收率 运行回收率决定了浓缩水的含盐量。膜面盐浓缩大，超过离子的溶度积即产生极化，一般说回收率过高反而使产水量降低，透盐率增加。

⑤运转周期 在高压下膜被压实，随着运转周期的增加，产水量会爱逐渐减少，一般三年运转周期产水量减低20－30％。

5．超滤 超滤与反渗透都是在压力推动下进行分离，有相同的膜材料，相仿的制造方法，相似的功能和相近的应用，很难以一条明确的界限把两者区分。超滤主要是去除水中的细菌、病毒、胶体和高分子有机物等分子量大于600－50000的杂质，对离子和低分子有机物也有很小的去除作用，超滤的分离不受渗透压的阻碍，故操作压力很低，超滤膜的载留能力一般以切割分子量大小为准，而反渗透则主要以脱盐率为准。

用于制取纯化水的超滤材料主要有醋酸纤维膜和聚砜膜。膜元件与组件有平版式、内压管式（Φ10－18）、卷式、内压中空纤维式。两种滤膜材料性能比较见表6－8。

滤膜性能比较表 表6－8

6．微孔过滤 即微米及亚微米级的膜过滤。在超纯化水系统中，主要用于除菌、除微量的悬浮颗粒及较大颗粒的胶团。常用于精处理系统的最终过滤，可有效截留树脂碎粒、活细胞及其残核，也可做最后处理的超过滤和反渗透器的最终保安过滤器。微孔滤膜是具有对称微孔毛细管结构的薄膜，微孔密度约为10⁸个／cm²。膜的截留效率高、操作压力低、透水率高，但易堵塞。

超纯化水系统中常用的微孔滤膜种类有：混合膜（醋酸纤维与硝化纤维素孔0.10-1.2m m）、聚偏氟乙烯膜（孔径0.22-0.45m m）聚碳酸脂膜（中子成孔，孔径0.22m m）。

第三节 工艺用水的管理

1. 工艺用水防护措施

1．以地下水为水源时，水井周围20－30m的范围内不得设置渗水厕所或坑、垃圾堆或废渣堆，不得铺设污水管道。

2．工艺用水管网不得和非生活用水管网直接相连并避免穿过垃圾堆或毒物污染区。

3．给水管道与污水管道交叉时，给水管道应铺设在污水管道上面，管外壁的净距离不得少于0.4m，且不允许有接口重迭。与其他管道交叉时，其净距离不得呼于0.15m。

4．室内给水管配水出口不得被任何液体或杂质淹没。

5．室内给水管应设在排水管上方，不得铺在排水沟、烟道、风管内，不得穿过卫生设施。

6．生活饮用水的清水池或水塔必须保证水的流动，避免死角，便于清洗和透气，防止污染。

7．纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，管道的设计和安装应避免死角和盲管，支管的高度或长度不能高于或长于管径的六倍。

8．纯化水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀，如：不锈钢，无毒工程塑料；注射用水的储罐和输送管道用优质不锈钢。

9．注射用水其储罐的通气口应安装0.22m m孔径的、疏水性的、不脱落纤维材料制作的过滤器；注射用水储存可采用80℃以上保温或65℃以上保温循环，生物制品用的注射用水可在4℃以下存放。

二、工艺用水的管理

1．应制定“企业水系统网图”发至制水及用水部门，其内容包括：管线、阀门、通气点、排水点、用水点、；取样点、清洁点、检验仪表与仪器、管斜度、流动率、水流速度、循环方式等。

2．应制定有：制水工艺规程及其操作SOP，设备使用、维护、保养、检修的SOP等。

3．应制定水系统的清洁管理规程及清洁SOP，内容包括：放水、排净 、消毒、清洁等操作方法、工具、清洁剂、消毒剂、频次、时间、地点等。一般情况下，室温贮存输送纯化水、注射用水的设备、管道，尤其静止管道（24小时不流动者）应每周清洗、消毒一次，并应按中国药典的方法进行微生物限度的检查，消毒的方法可用消毒剂或纯蒸气吹扫。

4．应根据生产工艺规程的要求，选择答适水质的工艺用水。

5．应根据验证结果，分别规定纯化水、注射用水的储存周期，如：注射用水，一般情况下4－8小时内使用，用于生物制品生产应在6小时内使用，制备后4小时内灭菌72内使用。

6．纯化水及注射用水，应根据验证结果，规定每一个用水点在休假日后首次上班、每天上午上班及午休后上班时第一次用水先弃掉的水量。

7．建立水系统档案，内容包括：

（1）水管网络图

（2）安装厂家的有关资料附件

（3）制水工艺规程及SOP

（4）记录系统

（5）水的质量标准、测定操作规程、取样操作规程等

（6）取样指南、测试程序、验证程序

（7）周期性回顾检查频率、要点

三、工艺用水系统监控

1．水系统监控工作由质量部门负责。检验部门定期对各种用水进行全项测定，发放检验报告书；

2．制水部门应有水质理化检验的人员及仪器，按规定频次对各种水质进行必要的项目快速测定，如：纯化水测定电阻率（要求³ 0.5MW cm）或导电率（要求³ 2m W cm）、氯离子等。

3．取样点：一般选在制水点出口、用水点出口、贮水罐出口等，有必要时还可在管网未梢、陈旧部位等取样。

4．取样检验时间和频次

1. 新安装的制水设备投入供水前，应连续制水，连续取样三周。经测定后，全部指标

符合规定，方可正式使用。

2. 节假日或停产一段时间后，开工之前应取样检验，符合规定后，才可使用。

3. 发生异常或出现不符合规定的情况，应增加取样检验的频次。

4. 一般正常生产情况下，应根据验证结果，确定检验周期。参考检验周期，如：饮用

水每月检验部份项目，每年全检一次；纯化水每二小时，在制水点取样检验必要理化项目，制水点及用水点每周全检一次，用水点可轮流取样，但需保证每个用水点每月不少于1次；注射用水的送回水管及用水点每天取样全检。

2. 应制定有各用水点水质的质量标准，取样操作规程和检验操作规程。

3. 水质检验记录，保存三年。

4. 水质检验报告书应附于批生产记录内。

1. 工艺用水系统验证

1. 概述

水系统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性的证据。要完成这一任务就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行取样试验。

二、纯化水系统验证

1. 纯化水系统的安装确认

1. 纯化水系统安装确认所需文件

a. 由质量部门或生产技术部门认可的流程图、系统描述及设计参数；

b. 水处理设备及管路安装调试记录；

c. 仪器仪表的检定记录；

d. 设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。

1. 纯化水制备装置的安装确认

机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料、检查安装是否符合设计及规范。纯化水处理装置主要有机械过滤器、活性炭过滤器、电渗析（或反渗透膜）、混合床、水泵、蒸馏水机等。检查的项目有：水、电、气、汽等管线、仪表、过滤器等的安装、连接情况。

2. 管道分配系统的安装确认

1. 管道：管道材料宜选用无毒工程塑料或不锈钢。不锈钢材料的特点是：a．钝化后呈化学惰性；b．易于消毒；c．工作温度范围广。

隔膜阀以隔膜将介质与阀门的其他组件隔离，并使其通道严密、简单、流畅、不易受污染，清洁通道、更换隔膜都比较方便，因此常为制水工程采用。

2. 管道的连接和试压接头：不锈钢管道应采用热熔式氩弧焊焊接，内壁要光滑，应检查焊接质量，记录焊接的数量，并做X光拍片。由于管道在技术夹层难以拍片、采取先拍片的形式，一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据设备手册先确定焊接控制参数，如电流大小，频率等，然后再用此焊接参数焊几个接头，在安装前先拍片（如无条件的可送外拍片），如符合要求，以后在安装时可控制在这焊接参数内，可保证焊缝光滑，焊接结束后再用去离子水试压，试验压力为工作压力的1.5倍，无渗漏为合格。

3. 管道的清洗、钝化、消毒、不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水清洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸汽消毒等几个步骤。

a纯化水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需要钝化的管道连成一个循环通路，在贮液罐中注入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计；

b碱液清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，加入热水（温度不低于70℃）配制成1％（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放；

c冲洗：将纯化水加入贮罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率相一致，排放时间至少30min；

d纯化：（a）用纯化水及化学纯的硝酸配制成8％的酸液，在49－50℃温度下循环60min后排放；（b）或用3％氢氟酸、20％硝酸、77％纯化水配制溶液，溶液温度在25－35℃，循环处理10－20min然后排放；

a. 初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min；

b. 最后冲洗：再次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致；

g. 纯蒸汽消毒：将洁净蒸汽通入整个不锈钢的管道系统，每个使用点至少冲洗15min。上述清洗、 钝化、消毒过程及其参数应加以记录。

上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。

1. 贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。测试方法参阅《药品生产验证指南》P78－84。

2. 仪器仪表的校正：包括电阻（导）仪，时间控制器、流量计、温度控制／记录仪、压力表以及分析水质用的各种仪器。需要强调的是紫外灯等应引起格外的重视，紫外灯校正的参数是波长，光强度以及显示使用时间的时间。

3. 操作手册和SOP。

列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP清单。

2.纯化水系统的运行确认

纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。试验时所有水处理设备均应开动，运行主要工作如下：

1. 检查纯化水处理各处设备的运行情况，逐个检查所有设备，如机械过滤器、活性炭过滤器、软水器、电渗析器或反渗透装置、混合床、蒸馏水机等运行是否正常。检查电压、电流、压缩空气、锅炉蒸汽、供水压力等。

2. 测定设备的参数。各个设备有不同的要求，如机械过滤器主要是除去悬浮物，活性炭过滤器主要是去掉有机的和氯化物，电渗析器是除去部份盐类，使水处理后分成浓水与淡水，反渗透装置、混合床去掉阳、阴离子。

通过化验分析每个设备进出口处水质来确定该设备的去除率、效率、产量，看是否达到设计要求。水质分析的指标应根据该设备性质和用途来定，可对照操作手册上参数。如混合床，应测定其电阻率、流量、pH值、Cl^－；阴阳离子交换树脂，检查牌号、交换能力、再生周期、酸碱浓度和每次再生用量；电渗析器、反渗透设备按各所附说明工艺进行检查。

3. 检查管道情况、堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。

4. 检查水泵，保证水泵按规定方向运转。

5. 检查阀门和控制装置是否正常。

6. 检查贮水罐的加热保温情况。注射用水应在80℃以上贮藏或65℃以上保温循环或4℃以下存放。（GMP1998年修订规定纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。）

7. 对纯化水水质的预先测试分析，在正式开始纯化水监测（验证）之前，先对纯化水水质进行测试，以便在测试发现问题时及时解决。这里所说的测试不是对处理过程或单台设备来说的，而是对最终生产出来的纯化水进行测试，测试项目主要是化学指标及微生物指标，测点可选择在去离子器（或反渗透装置、蒸馏水机）出口处。

3．纯化水系统的监控

纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如混合床的再生频率，活性炭的消毒情况，贮水罐充水和放水时间，各用水点及贮水罐进出水口的温度、电阻率，然后安排监测，即狭义上“验证”。这量所说的是指纯化水系统新建或改建后的监测。

监测根据设计及使用情况持续三个星期。

1. 取样频率：整个水质监控分为三个“验证”周期，每个周期约7天。取样点如下：

1. 纯化水贮罐：天天取样

2. 总送水口:天天取样

3. 总回水口:天天取样

4. 各使用点：每个“验证”周期取水1次，共3次。

（2）纯化水合格标准

纯化水水质主要分析化学指标，温度及电阻率。合格标准是按中国药典规定纯化水项下化学指标应符合规定。

纯化水电阻率应大于0.5MW cm，可以用测试电阻率方法来代替上述化学指标的测试，但每周宜有一次按药典标准纯化水项下全面分析。

（3）重新取样

由于取样，化验等的因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。

1. 在不合格的使用点再取样1次；

2. 重新化验不合格的指标；

3. 重测这个指标必须合格。如不合格出具不合格报告，通知有关部门处理。

4．纯化水系统验证的周期

（1）纯化水系统新建或改建后必须作验证。

（2）纯化水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产三个星期前开启纯化水处理系统并做三个周期监控。

（3）纯化水管道一般每周用纯蒸汽消毒一次。

三、注射用水（包括清洁蒸汽）系统验证

1．概述 注射用水系统无热原蒸馏水，它是用纯化水以再蒸馏获得的。注射用水为配制注射液与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌粉针生产洗瓶洗胶塞，无菌原料精制。清洁蒸汽用于高压灭菌锅的湿热灭菌。清洁蒸汽（纯蒸汽）可以从多效蒸馏水机的第一效蒸发器中获得，或从单独的纯蒸汽发生器获得，它主要用于湿热灭菌及纯化水、注射用水管路系统、贮水罐等消毒。

2．注射用水系统的基本要求

1. 对预处理设备的要求

1. 注射用水的预处理设备可根据原水水质情况配备，与纯化水处理系统没有什么差别；

2. 多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲或再生、排放；

3. 活性炭过滤器是有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反

冲外，还可用蒸汽消毒；

④由于紫外灯少许发的255nm（2537Å）波长的光波与时间成反比，要求有记录时间的仪表；

⑤通过混合床等以离子器后的去离子水必须循环，使水质稳定。

（2）对蒸馏水机及纯蒸汽发生器的要求

1. 蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理。

2. 蒸馏水机冷凝器上排气口必须安装0.22m m的过滤器，此滤器使用前要以经过起泡点试验。0.22m m滤膜起泡点压力³ Mpa／cm²

3. 纯蒸汽发生器采用316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理。

3．对贮水罐的基本要求

1. 316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理；

2. 贮水罐通气口应安装不脱落的疏水性除菌滤器，并可以加热消毒；

3. 能经受121℃高温的消毒；

4. 排水阀采用不锈钢隔膜阀；

5. 注射用水80℃以上保温或65℃保温循环或4℃以下存放。

4．对管道及分配系统的基本要求

1. 316L不锈钢管格内壁抛光并做钝化处理

2. 管道采用热熔式氩弧焊焊接或采用双面抛光卡箍式快装不锈钢管道。后者易于

拆洗和安装；

3. 阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接；

4. 管道内有一定倾斜度，便于排除存水；

5. 管道采用循环布置，回水流入贮罐，可采用串联连接，使用点装阀门处的“死

角”段长度，加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径；

（6） 管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃。

5．对注射用水输送泵的基本要求

1. 316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理；

2. 卫生夹头作连接件；

3. 润滑剂采用注射用水本身。

6．注射用水系统的运行确认，参阅纯化水系统安装确认有关内容。

7．注射用水系统的运行确认，参阅纯化水系统运行确认有关内容。其中预先对注射用水水质的测试其分析的主要测试项目是热原，测点可选择在蒸馏水机或纯蒸汽发生器出口处。

8．注射用水系统的监控

注射用水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如多效蒸馏水机运行时温度情况、贮水罐充水及放水时间、各用水点及贮水罐进出口水的温度、电阻率，然后安排监测，即狭义上的“验证”。这里所说的监测是指注射用水系统新建或改建后的监测。

监测，根据设计及使用情况持续三个星期。

1. 取样频率―――整个水质监测分为三个“验证”周期，每个周期约7天。

取样点如下：

1. 注射用水贮罐，天天取样。

2. 总送水口，天天取样。

3. 总回水口，天天取样。

4. 各使用点，天天取样。

（2）注射用水合格标准

注射用水首先必须符合《中华人民共和国药典》的注射用水标准，另外，电阻率、细菌内毒素和微生物指标等，企业宜自行制订高于法定标准的内控标准。

（3）重新取样

由于取样、化验等因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。

1. 在不合格的使用点再取样1次。

2. 重新化验不合各的指标。

3. 重测这个指标必须合格。

如重测指标仍不合格，可发不合格报告书，并通知有关部门处理。

4. 注射用水系统验证的周期。

1. 注射用水系统新建或改建后必须验证。

2. 注射用水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若停用，在正式生产三个星期前

开启水处理系统并做三个周期监控。

3. 注射用管道一般每周用清洁蒸汽消毒1次。

（4）注射用水系统的日常监测

注射用系统在日常运行后，必须进行日常监测。

1. 取样点的布置：送回水管，各使用点每天取样一次。

2. 测试指标和合格标准。

理化指标：符合中国药典规定。

微生物指标：（根据中国药典规定由企业自订）。

细菌内毒素：（企业自订较高的内控标准）。

每周上班第一天应全项检查，应符合规定。每天取样作重点项目检查由各厂自定标准。

（如检查氯化物、易氧化物、pH值等）。

③重新取样：见本节三、8．有关规定。

第七章 物 料

物料指原料、辅料和包装材料等。

原料指药品生产过程中使用的所有投入物，辅料除外。

辅料指生产药品和调配处方时所用的赋型剂和附加剂。

包装材料指直接接触药品的包装材料和外包装材料、标签和使用说明书等。

物料管理系指药品生产所需物料购入、储存、发放和使用过程的管理。

第一节 物料购入与入库

一、物料购入几个原则

1．必须按质量标准的要求采购物料。

2．购入进口原料药、药用辅料、中药材及饮片应遵守《进口药品管理办法》，应有《进口药品注册证》及国家授权的口岸药检所出具的“检验报告书”。必要时还应附生产企业出具的检验书。若“进口药品检验报告书”为复印件，必须要盖有供货单位印章。口岸药检所名单参照本章7－附－“国家授权的口岸药检所名单”。

3．物料供应商必须是符合有关规定的单位，证照齐全。所采购的物料应有法定部门批准的生产批准文号。例如：

物料准入证照表 表7－1

· ：持有国家药品监督管理局颁发的《药品生产企业许可证》或《药品经营企业许可证》的单位，不必持有《药品生产企业许可证》或《药品经营企业合格证》。

4．主要物料供应商应是通过了企业质量管理部门牵头的“物料供应商质量体系评估”，并且是列入了“主要物料供户名单”内的单位。

5．中药材的产地应保持相对稳定。

6．主要物料供应商变更，必须先通过对样本检验、验证及评估，才可采购。

二、入库

1．入库程序：

图7－1 入库程序图

2. 验收要点

物料必须按批或批次验收。

1. 原辅验收要点：

1. 原辅料与送货凭证（单）和订货合同一致，票、物相符。

2. 供货单位是质管部门列的“物料供户名单”中的单位。

3. 外包装无破损、受潮、水渍、霉变、鼠咬、虫蛀的痕迹。

4. 固体原辅料必须是双层包装，封口严密。每件包装上应贴上（标上）明显标志，注明品名、批号、规格、数量、生产厂、 商标等，并附有产品合格证。

5. 液体原辅料的容器封口严密，无启封迹象，无渗出或漏液，贴上或标上明显标志，注明品名、批号、规格、数量、生产厂、商标及产品合格证。

6. 毒、麻、精及贵重药原料要双人逐件验收。

1. 中药材验收要求

1. 中药材运输工具应为封闭货车或用苫布将药材覆盖严密的货车。

2. 中药材必须有包装，不能使用竹箩、草席包及有毒材料制成的包装袋。每件包装上必须有明显标记，标明品名、数量、规格、来源、产地及采收（加工）日期。

3. 品名、数量、规格、产地及来源必须与送货凭单和订货合同一致。

4. 供货单位是质量管理部门所列的“物料供户名单”中的单位。

5. 验收员应对整批次的药材进行真伪、优劣的检查，检查含水量，有无掺杂、有无霉变、虫蛀、走油变质、异味、昆虫、虫卵及昆虫尸体等。必要时，质量管理部门的中药检验员参加验收。

6. 贵细中药材必须双人逐件验收。

7. 药材的外包装应无破损、受潮、水渍、霉变、虫蛀、鼠咬等。

不经过前处理，直接用于生产的中药或饮片，需用双层包装，内外包装应密封，无破损、无泄漏。

8. 鲜活药材应色泽鲜明，无异味、不干枯，在规定保鲜期内。其运输应采用有低温设施的运输工具。

9. 麻、毒、易燃易爆药材应双人逐件验收；包装上应分别有明显的规定标志。

3. （3）包装材料验收要点

1. 包装材料应与送货凭单、订货合同一致，票、物相符。

②生产厂家必须是质管部门所列的“物料供户名单、中的单位。

③所有的包装材料必须有外包装，外包装不能使用竹箩、草席包及有毒材料制成的袋。直接接触品的包装材料必须用双层包装，每层包装应封口严密、无破损。

④包装材料的外包装应无破损、受潮、水渍、霉变、虫蛀、鼠咬的痕迹。

⑤外包装上应标明内容物的品名、规格、数量、生产厂家及产品合格证。

⑥纸箱、封口签等印刷品还要检查印刷品的材质、尺寸、文字内容、折迭、切割、印刷质量等。

⑦制定验收标准时，可参考7－附三“包装材料缺陷分类及可接受限度表”。

（4）验收取样数：

①原料、辅料按《中国药典》的有关规定。

②包装材料可按GB 2828中的有关规定。

（5）若验收中发现任何一项验收内容不符合要求，验收员则应作出拒收决定，填写《拒收记录》，并通知质管员及采购员。

3、物料进厂编码

（1）物料进厂编码原则

1. 进厂编码应表示物料进厂的时间、次数，每一批次一个编码。

2. 编码应表示进厂物料的类别。

3. 编码最好能表示物料本身的形态。

4. 根据编码便能控制先进先出。

1. 编码格式举例

分类代号 表示物料的类别。

分类代号 表示物料的类别。

年份 表示物料进厂年份。

月份 表示物料进厂月份。

顺序 表示物料进厂顺序号。

数量 表示本批次物料件数或重量。 

例一：YG#990711#25

是维生素C原的进厂编码，Y－表示原料，G－表示固体。

1999年7月进厂，1999年第11批次进厂，共25件。

例二:Y08—000603

表示第八号原料2000年6月进厂,顺序为2000年第3批次。

1.入库原则及入库

3. （1）物料必须按批（或批次）请检、取样及检验。

（2）物料经过验收员验收、请检、质量管理部门取样、检验、发放“检验报告单”、“物料发放单”及“合格证”仓管员才可以办理入库手续。

（3）入库时，物料移入合格品区，挂上绿色合格标志，填写物料帐册、货位卡，并把货位卡挂在该物料前。

1. 仓储条件及管理

一、仓库分类及适用范围

1．按温度分类

仓库温度分类表 表7－2

2．按性质分类

物料仓库性质分类表 表7－3

3．仓库分区

物料仓库应分为外包装清洁场所、收料区、待验区、合格区、不合格品区、退货区、备料区（或发料区）、办公室等。仓库宜设取样室，其空气洁净度级别与生产要求一致。

固体物料与液体物料应分开储存。

二、定置及堆迭要求

1．每个库房应设有定置图，标明仓库面积、贮存类别、货位排号等，同时应根据各物料性质及包装情况规定堆迭方式、数量。

2．物料要有托板托放，不宜直接接触地面，托板应保持清洁，底部能通风防潮。

3．零星物料应上架贮存，摆放整齐，不得倒置。

4．按品种、规格、批号堆垛物料，物料码放牢固、整齐，无明显倾斜，应符合距离规定。距离规定要求是：

（1）垛与垛的间距不少于100cm;

（2）垛与墙的间距不少于50cm;

（3）垛与梁的间距不少于30cm;

（4）垛与柱的间距不少于30cm;

（5）垛与地面的间距不少于10cm;

（6）主要通道宽度不少于200cm;

（7）照明灯具垂直下方不准堆放物料；其垂直下方与物料垛的水平间距不少于50cm;

5．各种在库设备、设施 、器具、工具、清洁工具等应按定置图规定位置放置整齐，标志明显。

三、状态标志

1. 各种在库物料应有明显状态标志及货位卡。

2. 计量器具状态标志。

仓库内所有计量器具均应贴有计量检定《合格证》，并标明有效日期。

3物料状态标志

（1）待验物料标志：黄色，其中印有“待验”字样。

（2）检验合格物料标志：绿色，其中印有“合格”字样。

（3）不合格物料标志：红色，其中印有“不合格”字样。

（4）待销毁物料标志：蓝色（或黄绿色以外其他颜色），其中印有“销毁”字样。

（5）抽检样品标志：白色，其中印有“取样证”的字样。

（6）更换包装标志：白色，其中印有“换包装”的字样。

四、养护

1．温、湿度

（1）调节温湿度设施：

1. 冷库：制冷机组或电冰箱、冰柜。

2. 阴凉库：制冷机组或空调机、空调柜。

3. 普通库：排风设施、抽湿机。

（2）温湿度监控及调节措施

1. 每天两次记录库房温湿度。

2. 冷库主要依靠制冷设施的开、停来控制温、湿度。

3. 阴凉库主要依靠调节制冷设施或空调设施的开、停来调节温湿度。

4. 普通库通过开关窗户、开排风扇、开抽湿机、拖地等措施来调节湿度。

2．“五防”

（1）仓库门口应设防虫灯；

（2）窗户、排风扇应装铁纱网，预防小动物爬（飞）入库。

（3）仓库内应设电子猫、粘鼠胶、鼠笼等防鼠措施。

（4）仓库内应设置防火、防盗、防水淹设施，宜采用防爆灯。

3．巡检与复验

（1）根据物料的性质、特点和仓贮条件，对在库物料进行日常及定期的检查及养护；实施“预防为主”的原则。中药材可参考“中药材储存安全水份范围”来控制库存中药材的水份。（见7－附二）。

（2）一般情况，每季巡检一次物料并记录，对有变质迹象的物料申请复验并采取养护措施。

（3）对贵细中药材、贵重原料、易变质、不稳定、接近效期、有变质迹象的物料加强巡检，如：每周巡查一次并记录，发现问题及时处理。

（4）物料按规定的使用期限贮存，无规定使用期限的物料，贮存期不超过三年。到期限前一个月的物料应申请复验；复验符合规定的才可继续使用；不符合规定，则应报废后销毁。

4．中药材的虫害防治。

（1）应设置中药材养护室。

（2）对货堆四周或相邻的中药材发现有虫丝、蛀粉的中药材应实施虫害防治措施；平时也应定期对中药材进行防治虫害的养护。

（3）有毒气体熏蒸法。常用磷化铝，每立方米药材用9～18克。置中药材养护室中，于20℃以上温度熏蒸药材96小时，然后通风，排毒气，时间3－5天。

五、发料

1．发料原则

（1）未收到物料检验结果“符合规定”的检验书及物料发放单的物料，不得发放。

（2）超过按规定使用期的物料,无复验结果“符合规定”的检验报告书，不得发放。

（3）每件物料上应贴有“合格证”。

（4）处理后使用的物料，应经质量管理部门批准后，才能发放。

2．发料程序

1. 备料

1. 仓管员检查核对车间领料员的“限额领料单”，是否已经生产部门负责人审核、签字，是否符合发料原则。

2. 仓管员依照“限额领料单”所列的物料品名、编号、批号、规格、数量等所需物料备齐，置备料区（发料区），同时填写货位卡。

1. 送（领）料

1. 仓管员持限额领料单及每种物料的检验报告书及发放单，连同已封口的物料送至车间的收料区。

2. 车间领料员逐件核对所送物料的品名、批号、数量、合格证、检验报告书及发放单等，在限额领料单上签字。仓管员加盖“付”字印章并签名。

3. 也可采用车间领料的方式。

（3）整理账卡

1. 仓管员马上填写台帐及货位卡。

2. 将发料票据装钉入档保存。

（4）特殊物料，如：贵细药材、毒、麻、精神、贵重药原料等需双人备料，双人送料，双人收料，物料封口要加封条。毒性药材、药品的衡器应专用。

3．物料超额发放

（3）填单

生产车间如遇到定额发放的物料不够，需超额领料时，首先要认真检查原因，确认生产过程无异常情况，经生产部门负责人批准，填写“超额领料单”。

（2）审核

“超额领料单”应由生产部门负责人认真核算超额领用量，并尽量使用与定额发放物料相同批号（批次）的物料。

生产部门负责人审核签字后转交质量管理部门审核并签字。

（3）发放

按物料发放程序发放。

六、退料

1．退料原则：生产车间所退物料必须经质量管理部门质量管理人员确认无污染、无混杂、数量准确，生产上可继续使用的物料，并签字。已印有批号的包装材料不准退料。

2．退料程序

（1）申请

生产结束后，进行结料时，领料员根据批生产（包装）记录核对剩余物料品名、数量，填写《退料申请单》。

（2）质量管理部门质管员到现场查核。

1. 尚未开包的物料是否完整，封口是否严密，数量、批号（批次）与批生产记录所示是否相符。

2. 已开封的零散包件的物料，其开封、取料、结料是否在与生产空气洁净度级别要求相适应的洁净区内操作，数量、批号（批次）与批示相符。

3. 如确认符合退料原则，即在“退料申请单”上签字。

4. 如对申请退料的物料之质量产生怀疑，则应填写“物料请检单”，进行检验。

5. 如对申请退料的物料之数量产生疑问，则查对批生产记录，查找原因。

1. 退料

1. 生产车间收到经批准的“退料申请单”后，清点退料，复原包装 ，严密封口，贴上标签和封条。标签上注明品名、规格、批号（批次）退料量，经手人、复核人签字；封条上注明日期；送回仓库。

2. 仓管员凭“退料申请单”核对退料的品名、规格、批号（批次）、退料量、退料日期；然后贴上退料标志，经手人签字。

3. 退料入库，放置于单独货位，码齐，标志明显，确保下次发料时，优先发放。

4. 入帐。

七、不合格物料管理

1．不合格物料置不合格品区存放。

2．不合格品区应与其他区域严格分开，有物理隔断，严格管理，标志明显。

3．不合格品应登记入“不合格品记录”或“不合格帐册”。

4．应及时处理不合格品，如：未入库的不合格物料，由供应部门通知供户尽早处理；若已入的，应按退货或报废、销毁的管理规程尽早办理退货或报废销毁。

5．高架仓库的不合格品区，由电脑的有关程序进行严格管理。

第八章 卫 生

“卫生”在ＧＭＰ中是指：环境卫生、工艺卫生和人员卫生。

环境卫生指：生产区、生产厂房及其周围的卫生要求。

工艺卫生指对所用物料、生产过程及设备等的卫生要求。

人员卫生指对生产现场人员卫生的要求。

第一节 卫生管理系统

1. 卫生管理是一项系统工程，包括：

1. 生产过程中环境卫生、工艺卫生及人员卫生各个环节卫生标准的建立。

2. 各项卫生措施的实施。

3. 卫生结果的监督、

4. 必要的卫生措施的验证。

5. 卫生职责与工作程序。

6. 卫生培训。

7. 健康检查及健康档案管理。

8. 其他。

二、卫生管理系统图

卫生管理系统图 表８－１

1. 卫生管理操作程序

1．卫生管理标准的建立

（1）建立：由相关部门根据ＧＭＰ的要求，建立相应的各项卫生管理规程（制度），经有关部门会审，企业技术负责人批准后实施。

（2）卫生管理标准包括：环境卫生、工艺卫生及人员卫生等。

（3）一般生产区，洁净区（按不同空气洁净度级别分别制定）、储存区、取样间、休息室、更衣室、实验室等均应制定相应的卫生管理规程。

（4）各项卫生管理规程一经颁布执行，即为卫生管理的斟准性文件，是帛定清洁操作规程的依据和准则，是各部门实施卫生管理，实施卫生监督控制的依据和准则。

（5）各项卫生措施，其核心是防止污染及交叉污染。

２．卫生标准的实施

（1）清洁操作规程的建立：为确保卫生管理规程的实施，生产部门组织各有关部门制定各相应的清洁操作规程（或程序），如：厂房、设施、设备、容器、工具、清洁工具等的清洁操作规程。清洁规程的内容应包括：清洁方法、程序、频率、使用的清洁剂或消毒剂。

（2）生产过程中涉及到人、机、物、法、环、，每一个细节均应有相应的卫生规程。

（3）应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的废物应及时处理。

（4）生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态。生产结束时应马上挂上“未清洁”或“待清洁”的状态牌。

（5）下达生产指令的同时，必须同时下达有关的清洁指令。

（6）设备的清洗要进行验证。

３．卫生标准的监控

（1）生产过程中卫生措施的实施和结果，由质量管理部门的管员随时按照“卫生监控ＳＯＰ”进行监控，分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查。

（2）清洁状态标记要严格按照“卫生状态标记管理规程”进行。每次生产前由质量管理部门授权人确认各项卫生要求已达到，生产准备工作已符合要求，发给“准予生产”的合格证，才可开工生产。

（3）对有特殊要求的清洁过程，应采用经验证的方法进行监控。

４．卫生培训

（1）卫生管理规程、卫生操作规程批准颁发后，执行之前必须对有关人员进行培训，必要时要先考核后上岗。

（2）定期对洁净室（区）内工作人员包括维修、辅助人员进行卫生和微生物学基础、洁净作业方面的培训及考核。

５．严格执行对人员健康要求的有关规定。

６．废弃物要及时处理，应严格执行废弃物的管理规程及其ＳＯＰ。

第二节 环境卫生

环境卫生包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。有关环境卫生的硬件要求参照本章第二章厂房与设施。本节主要讲述管理上的一些要求。

一．厂区环境

１．厂区物品的存放：厂区内的车辆及其他产品必须放在定置图规定的区域内；定置，定量，按要求放置。

２．废弃物垃圾处理

（1）废弃物及垃圾必须放在密闭的容器或袋内，及时送到规定的堆放地点。

（2）厂区邻近的废弃物垃圾站必须与厂区之间采用有效的隔离措施和消毒措施，专人定时，及时清洁，并处理干净容器及消毒。

３．厂区内施工

厂区内施工时必须采取有效的隔离措施，将施工现场与厂区周围环境隔离，有明显的施工标志，不得对厂区、物料运输和药品的生产产生污染。

二、厂房环境卫生

（1）厂房内表面窗明壁净本色，无浮尘，无霉斑，无渗漏，无不清洁死角；灯与管线无积尘。

（2）地面光滑，平整，清洁，无积水，无杂物;地漏干净无积垢。

（3）厂房严密，设置有防止昆虫和其他动物进入的措施；生产区内无动物及昆虫。

（4）物料、中间产品定置放置，码放整齐，有遮盖防尘措施，明显状态标志。

（5）一切非生产物品及个人物品不得带入和存放于生产区，不得在生产区内从事与生产无关的活动。

（6）楼道、走廊、电梯间清洁和畅通，不得堆放任何东西。

（7）人流、物流分开，有明显标记，人、物分别在规定通道出入，不得穿行。

（8）同一操作间内或相邻操作间的操作安排要合理，避免产生交叉污染。

（9）生产中的废弃物装在密闭容器内，每天及时清理到规定的废弃物堆放处，并立即清洗干净容器、车辆、工具并消毒。

（10）生产区内应设置洁具清洗间，清洁工具齐全，洗涤剂、消毒措施完备；清洗间通风良好、清洁；清洁卫生完成后，应及时清洗及消毒清洁工具，并于清洗间内整齐放置。

（11）物料定置码放整齐，标志明显；操作台、地面无撒落物，无污物。

（12）工作台（包括净选药材的工作台）表面应平整，不易产生脱落物。

1. 洁净区环境卫生要求

（1）门、窗、各种管道、灯具、风口及其它公用设施、墙壁与地面的交界处等应保持洁净，无浮尘。

（2）地漏干净，经常保持密封状态，盖严上盖。

（3）洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持；无浮尘、垢斑和水迹。

（4）缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施两门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。

（5）严格控制进入洁净室的人数，尽限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。对临时外来人员应进行指导和监督。对进入洁净室人员实行登记制。

（6）洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要的交谈。

（7）洁净区内所有的物品应定数、定量、定置、无不必要物品。

（8）洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和设备。

（9）清洁工具用后，要及时清洗干净、消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂要定期交替使用。

（10）文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室的物品还须经灭菌处理。

（11）生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘的容器或口袋中，密闭放在指定地点，并按规定，在生产结束时清除出洁净区，所用的容器或口袋，宜是一次性的。

（12）在含有霍乱、鼠疫、ＨＩＶ、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。

（13）洁净室不得安排三班生产，每天应留足够的时间用于清洁与消毒。更换品种时要保证有足够的时间间歇、清场与消毒。

（14）必须定期监控洁净室的环境。监测频率及项目应依据验证结果制定。表８－２“洁净室（区）环境监测表”。

洁净室（区）环境监测表 表８－２

· ：室与室指空气洁净度级别不同的相邻房间之间。

· ＊：室内与室外指洁净室（区）与室外大气之间。

· ＊＊：关键操作点，应根据生产工艺规程决定,把具体名称填入表中。

（15）定期清洗初、中效空气过滤器及更换高效空气过滤器 。

例： 空气过滤器清洗更换同期表（二班生产情况下） 表８－３

３．仓储区环境卫生要求

（1）仓储区周围环境整洁，无粉尘、有害气体、垃圾及污水等严重污染源，地面平坦、整洁、无积水、沟渠畅通，地势干燥。

（2）库房内表面光洁、平整、无积尘、无霉斑、无渗漏、无不清洁死角，做到窗明壁净。

（3）库房内地面光滑，无缝隙、清洁干净，无积水，无杂物。

（4）库房内门窗结构严密，设置能有效地防止昆虫、鸟类、鼠类等动物进入的设施。如：房门口设置防昆虫的灯，库房的通风窗上安装纱网。设置防鼠器具，防蚊蝇的风幕、风帘等。

（5）仓储区应划分办公区及库房。办公区应整齐、清洁。库房实行定置管理，仓库内所有物品，包括：物资、运输工具、衡器等，均按定置要求，定位定量码放整齐。库内所有物品应清洁、无积尘、无油污。

第三节 工艺卫生

1. 物料卫生

1．投入生产的物料必须符合质量标准并有发放证、合格证、包装要求完好，无受潮、混杂变质发霉、虫蛀、鼠咬等。

2．物料进入生产区前，应在外包装清洁处理间（准备室），脱去外包装，若不能脱去外包装的应对外包装抹擦、吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘、进入无菌室的物料需灭菌。物料在生产区内应整齐码放于规定位置。

3．工作结束后应及时结料、退料。生产区内不能存放多余的物料。

4．中药原料除达到上述要求外，还需要达到下述要求：

（1）中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。

（2）拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同的药材不宜在一起洗涤。

（3）清洗后未烘干的湿药材，必须及时投料。洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥，宜采用烘干法。

5．与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

2. 生产过程卫生要求

１．各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按生产和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程，主要内容：清洁的范围、工具、方法、程序、间隔时间，清洁剂名称、浓度、配制方法、消毒的方法、间隔时间，消毒剂的名称、浓度、配制方法，清洁工具的清洁方法、存放地点，清洁与消毒效果评价等。

２．各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程中的良好生产秩序。

3．生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器、工具等使用后应立即按其清洁ＳＯＰ清洗干净，必要时进行消毒，不得有遗留斑迹及清洁剂、消毒剂的残留物。

4．生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。

５．每批生产结束时，应按规定进行清场。

６．洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。

７．洁净区每日生产结束后或更换品种时必须对洁净区内表面（包括：墙面、天栅、地面、门窗）台椅、手池、地漏、更衣柜、更衣室、缓冲室、鞋柜等清洁干净并消毒。

８．无菌药品生产过程中：

（１）应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染，措施如：照紫外线灯、遮盖等。

（２）直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定；如：从灭菌到使用应在４小时内。

3. 药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。如：药液从配制结束到过滤结束不超过６小时；灌封开始到灭菌开始不超过６小时。

（４）物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时，应经过流水线或无菌处理。

９．非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。如药液配制结束至过滤结束６个小时内完成，灌封开始至消毒开始６个小时内。

１０．原料药生产时，物料、中间产品、原料药在厂房或厂房间流转时应有避免混淆与污染的措施；如明显标记、分隔放置、容器加盖等。

１１．含有毒性药材的药品生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施；如：专用衡器、容器、设备、工具或彻底清洗，每次清洗后要检查残留量等。

１２．生物制品生产过程无关的人员不得进入疫苗类生产控制区，进入时，应穿无菌防护服。

１３．举例：“一般生产区清洁检查记录”（表８－４）。

1. 设备卫生

有关设备卫生的硬件要求，参照本篇第四章设备，本段只讲述管理上的一些要求。》

表8－4

（´ ´ ´ ´ ） 一般生产区清洁检查记录 （Rev. ´ ´ ）

续 表：